Właściwości farmakokinetyczne
Atozet 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Atozet

Produkt leczniczy Atozet, będący połączeniem ezetymibu (10 mg) i atorwastatyny (dostępnej w dawkach 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg), wykazuje równoważność biologiczną z równoczesnym podawaniem odpowiednich dawek tych substancji czynnych w oddzielnych tabletkach. Szczegółowa charakterystyka farmakokinetyczna tego produktu obejmuje analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, z uwzględnieniem specyfiki poszczególnych populacji pacjentów.¹

Wchłanianie

Wpływ posiłku bogatego w tłuszcze na farmakokinetykę ezetymibu i atorwastatyny podawanych w postaci tabletek Atozet jest porównywalny z efektem obserwowanym przy podawaniu tych substancji w oddzielnych tabletkach.²

Ezetymib po podaniu doustnym jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) obserwowane są w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz w ciągu 4-12 godzin dla ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej dostępności biologicznej ezetymibu ze względu na jego niemal całkowitą nierozpuszczalność w roztworach wodnych stosowanych do wstrzykiwań. Istotną właściwością jest brak wpływu posiłków (zarówno tych o dużej, jak i małej zawartości tłuszczu) na dostępność biologiczną ezetymibu podawanego doustnie w dawce 10 mg.³

Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1-2 godzin. Proces wchłaniania jest proporcjonalny do wielkości dawki. Dostępność biologiczna atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu do roztworu doustnego. Bezwzględna dostępność biologiczna atorwastatyny jest jednak znacznie niższa – wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA to około 30%. Niska ogólnoustrojowa dostępność wynika z eliminacji leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit przed dostaniem się do krążenia oraz z szybkiego metabolizmu w wątrobie (efekt pierwszego przejścia).⁴

Dystrybucja

Ezetymib oraz glukuronid ezetymibu wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza ludzkiego – ezetymib w 99,7%, a jego glukuronid w 88-92%.⁵

Atorwastatyna charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji wynoszącą około 381 l. Jest ona wiązana z białkami osocza w stopniu bardzo wysokim – ≥98%.⁶

Metabolizm

Ezetymib metabolizowany jest głównie w jelicie cienkim i wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano także minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu są ezetymib i glukuronid ezetymibu, stanowiące odpowiednio 10-20% i 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Obie te pochodne charakteryzują się powolną eliminacją z osocza oraz istotnym krążeniem jelitowo-wątrobowym. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godziny.⁷

Atorwastatyna metabolizowana jest przez cytochrom P450 3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Pochodne te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. Hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowe metabolity jest równoważne z hamowaniem przez samą atorwastatynę. Należy podkreślić, że około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się właśnie czynnym metabolitom.⁸

Eliminacja

Ezetymib po podaniu doustnym w dawce 20 mg (znakowany izotopem węgla C¹⁴) wykazuje, że całkowity ezetymib w osoczu stanowi około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W procesie eliminacji lek wydalany jest głównie z kałem – około 78% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego odzyskano w stolcu, a 11% w moczu w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.⁹

Atorwastatyna metabolizowana jest w wątrobie i (lub) poza nią, a wydalana jest głównie z żółcią. Produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania atorwastatyny w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi około 20-30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów.¹⁰

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są również substratami OATP1B1. Dodatkowo, atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny.¹¹

Farmakokinetyka w poszczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Ezetymib wykazuje zbliżoną farmakokinetykę u dzieci w wieku ≥ 6 lat i u dorosłych. Brak jest danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 6. roku życia. Dotychczasowe doświadczenie kliniczne obejmuje pacjentów pediatrycznych z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.¹²

W przypadku atorwastatyny przeprowadzono 8-tygodniowe badanie z udziałem dzieci i młodzieży w 1. (n = 15) i 2. (n = 24) fazie dojrzałości płciowej w skali Tannera (w wieku 6-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg lub 10 mg, bądź tabletek powlekanych 10 mg lub 20 mg, podawanych raz na dobę. W badaniu wykazano, że masa ciała była jedyną istotną zmienną towarzyszącą w modelu farmakokinetycznym. Pozorny klirens po podaniu doustnym atorwastatyny u dzieci i młodzieży był zbliżony do tego u osób dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała według skali allometrycznej. W całym zakresie stężeń atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny obserwowano spójne zmniejszenie stężenia LDL-C oraz cholesterolu całkowitego.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Stężenia ezetymibu całkowitego w osoczu są około 2-krotnie większe u osób w podeszłym wieku (≥ 65. roku życia) niż u osób młodych (18-45 lat). Mimo tych różnic, stopień zmniejszenia stężenia LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów leczonych ezetymibem.¹⁴

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są większe u zdrowych osób w wieku podeszłym niż u młodych dorosłych, natomiast wpływ na stężenie lipidów jest porównywalny do obserwowanego w populacji młodszych pacjentów.¹⁵

Zaburzenie czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu średnia wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,7-krotnemu zwiększeniu u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 5 lub 6) w porównaniu z osobami zdrowymi. W badaniu obejmującym podanie kilku dawek (10 mg na dobę przez 14 dni) pacjentom z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (wynik oceny w skali Childa-Pugha 7-9) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 4-krotnemu zwiększeniu w dniu 1. i dniu 14. w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁶

Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby. Nie zaleca się natomiast stosowania ezetymibu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim (wynik oceny w skali Childa-Pugha > 9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. ^{9) ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>17}

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu są znacznie zwiększone (ok. 16-krotnie w przypadku wartości Cₘₐₓ oraz ok. 11-krotnie w przypadku wartości AUC) u pacjentów z uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (klasa B w skali Childa-Pugha).¹⁸

Zaburzenie czynności nerek

Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu pacjentom z ciężką chorobą nerek (n = 8; średnia wartość klirensu kreatyniny ≤ 30 ml/min/1,73 m²) średnia wartość AUC dla ezetymibu całkowitego uległa w przybliżeniu 1,5-krotnemu zwiększeniu w porównaniu z osobami zdrowymi (n = 9). W badaniu tym u jednego pacjenta po przeszczepieniu nerki, stosującego jednocześnie kilka produktów leczniczych (w tym cyklosporynę), doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity.¹⁹

Atorwastatyna – choroba nerek nie wpływa na stężenie atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu ani na ich oddziaływanie na stężenie lipidów.²⁰

Różnice związane z płcią

U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie zaobserwowano jednak różnic pod względem zmniejszenia stężenia LDL-C i profilu bezpieczeństwa pomiędzy obiema płciami.²¹

Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn. U kobiet obserwowano około 20% większą wartość Cₘₐₓ i około 10% mniejszą wartość AUC w porównaniu do mężczyzn. Różnice te nie miały jednak istotnego znaczenia klinicznego i nie skutkowały istotnymi różnicami we wpływie na stężenie lipidów u pacjentów obu płci.²²

Polimorfizm genetyczny

Za wychwyt wątrobowy wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odpowiada transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Polimorfizm w genie kodującym białko OATP1B1 (wariant SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie większym narażeniem na atorwastatynę (AUC) niż w przypadku pacjentów bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów może również występować zaburzony wychwyt wątrobowy atorwastatyny warunkowany genetycznie. Nie są znane możliwe konsekwencje w odniesieniu do skuteczności terapii.²³