Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Atozet

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa leku Atozet (skojarzenie ezetymibu z atorwastatyną) obejmowały ocenę zarówno samego preparatu złożonego, jak i jego poszczególnych składników aktywnych. Dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Ocena toksyczności leku złożonego ezetymib/atorwastatyna

W trzymiesięcznych badaniach przeprowadzonych na szczurach i psach, którym równocześnie podawano ezetymib oraz atorwastatynę, zaobserwowane działania toksyczne były charakterystyczne dla grupy leków z klasy statyn. Głównym narządem docelowym była wątroba, w której odnotowano zmiany histopatologiczne typowe dla tej grupy leków. Warto podkreślić, że niektóre z obserwowanych działań toksycznych cechowały się większym nasileniem niż te, które występowały podczas monoterapii statynami. Zjawisko to przypisuje się interakcjom farmakokinetycznym i farmakodynamicznym zachodzącym po jednoczesnym podaniu obu substancji aktywnych.²

Wpływ na rozwój płodu

Badania obejmujące równoczesne podawanie ezetymibu i atorwastatyny ciężarnym samicom szczurów wykazały, że w grupie otrzymującej wysokie dawki tego skojarzenia (1000/108,6 mg/kg mc.) występowało zwiększenie częstości zmian w układzie kostnym płodów. Zmiany te dotyczyły głównie zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka i mogły być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królików, którym podawano lek w skojarzeniu, zaobserwowano występowanie z niewielką częstością deformacji układu kostnego obejmujących połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka.³

Ocena działania genotoksycznego

Przeprowadzono szereg badań in vivo oraz in vitro oceniających potencjalne działanie genotoksyczne ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z atorwastatyną. Wyniki tych badań nie wykazały potencjału genotoksycznego preparatu, co stanowi istotną informację w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.⁴

Dane przedkliniczne dotyczące ezetymibu

Badania długoterminowej toksyczności ezetymibu

W badaniach na zwierzętach dotyczących długoterminowej toksyczności ezetymibu nie zidentyfikowano specyficznych narządów docelowych, które mogłyby być szczególnie podatne na działania toksyczne tej substancji. Interesujące obserwacje dotyczyły jednak układu żółciowego u psów. U zwierząt leczonych ezetymibem w dawce ≥ 0,03 mg/kg mc./dobę przez cztery tygodnie stwierdzono 2,5- do 3,5-krotne zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym.⁵

Co istotne, w dłuższym, trwającym rok badaniu z podawaniem psom znacznie wyższych dawek ezetymibu (do 300 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania kamicy żółciowej ani innych negatywnych oddziaływań na wątrobę i drogi żółciowe. Należy jednak zaznaczyć, że znaczenie tych danych dla ludzi nie jest w pełni poznane i nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych przy stosowaniu ezetymibu w dawkach terapeutycznych.⁶

Badania rakotwórczości i wpływu na reprodukcję

Długoterminowe badania potencjalnej rakotwórczości ezetymibu dały wynik ujemny, co wskazuje na brak działania kancerogennego tej substancji. W zakresie wpływu na rozrodczość wykazano, że ezetymib nie wpływał na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również jego działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i królików. Substancja nie wykazywała negatywnego wpływu na rozwój płodowy i pourodzeniowy potomstwa.⁷

Istotną obserwacją jest fakt, że ezetymib przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczura i królika podczas wielokrotnego podawania nawet w bardzo wysokich dawkach wynoszących 1000 mg/kg mc./dobę.⁸

Dane przedkliniczne dotyczące atorwastatyny

Ocena mutagenności i rakotwórczości

Atorwastatyna została poddana kompleksowej ocenie potencjału mutagennego i rakotwórczego. W 4 testach in vitro oraz 1 teście in vivo nie stwierdzono mutagennego ani klastogennego wpływu tej substancji. Jeśli chodzi o potencjał rakotwórczy, atorwastatyna nie wykazywała takiego działania u szczurów, co stanowi ważne potwierdzenie bezpieczeństwa.⁹

Interesujące są natomiast wyniki badań na myszach, u których podawanie dużych dawek atorwastatyny (powodujących od 6- do 11-krotnego przekroczenia wartości AUC₀₋₂₄h osiąganej u ludzi po największej zalecanej dawce) prowadziło do rozwoju gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic. Należy również zaznaczyć, że istnieją dowody z badań eksperymentalnych na zwierzętach, które wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, mogą wpływać na rozwój zarodka lub płodu.¹⁰

Wpływ na rozrodczość

Badania oceniające wpływ atorwastatyny na rozrodczość wykazały, że substancja ta nie wpływała na płodność szczurów, królików i psów oraz nie wykazywała działania teratogennego. Jednakże u szczurów i królików obserwowano toksyczność w odniesieniu do płodu w przypadku dawek, które były toksyczne dla matki.¹¹

U szczurów zaobserwowano również opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność pourodzeniową potomstwa samic narażonych na duże dawki atorwastatyny. Istotną obserwacją jest fakt, że u szczurów stwierdzono przenikanie leku przez barierę łożyskową. Dodatkowo stężenia atorwastatyny w osoczu szczurów są zbliżone do stężeń w mleku, jednak nie określono, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki u ludzi.¹²