Właściwości farmakodynamiczne leku Atozet

Atozet, zawierający substancje czynne ezetymib i atorwastatynę, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów. Jest to skojarzenie inhibitora reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna) z innym lekiem modyfikującym stężenie lipidów (ezetymib), sklasyfikowane kodem ATC: C10BA05. Produkt leczniczy Atozet działa poprzez dwa komplementarne mechanizmy: wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu oraz związanych steroli roślinnych w jelitach, a także hamuje endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Za stężenie cholesterolu w osoczu odpowiadają dwa główne procesy: wchłanianie cholesterolu w jelitach oraz jego synteza endogenna. Atozet zawiera dwa związki o uzupełniających się mechanizmach działania zmniejszających stężenie lipidów. W rezultacie produkt leczniczy skutecznie obniża podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, LDL-C (cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości), apolipoproteiny B (Apo B), triglicerydów (TG) oraz cholesterolu frakcji nie-HDL (nie-HDL-C), jednocześnie zwiększając stężenie lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C).²

Ezetymib – mechanizm działania

Ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania różni się od innych grup leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne. Na poziomie molekularnym ezetymib działa na transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które uczestniczy w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, hamując wchłanianie cholesterolu, co skutkuje zmniejszeniem ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.³

W dwutygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54% w porównaniu z placebo. Przeprowadzone badania przedkliniczne potwierdziły selektywność ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu znakowanego izotopem węgla C¹⁴, bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A i D.⁴

Atorwastatyna – mechanizm działania

Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu ograniczającego tempo syntezy cholesterolu. Enzym ten katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie są uwalniane do osocza i transportowane do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny o małej gęstości (LDL), katabolizowane głównie przez receptor o wysokim powinowactwie do LDL.⁵

Działanie atorwastatyny polega na zmniejszaniu stężenia cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w konsekwencji hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie. Jednocześnie dochodzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, co nasila wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza zarówno wytwarzanie, jak i liczbę cząstek LDL, prowadząc do nasilonego i długotrwałego zwiększenia aktywności receptora LDL oraz korzystnych zmian jakościowych w cząstkach LDL. Lek ten skutecznie obniża stężenie LDL-C nawet u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów.⁶

Badania oceniające odpowiedź na dawkę wykazały, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego o 30–46%, LDL-C o 41–61%, apolipoproteiny B o 34–50% oraz triglicerydów o 14–33%, jednocześnie prowadząc do zmiennego zwiększenia stężeń HDL-C i apolipoproteiny A1. Efekty te są podobne u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, niewystępującymi rodzinnie postaciami hipercholesterolemii oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u chorych z cukrzycą nieinsulinozależną.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne z grupą kontrolną potwierdziły, że stosowanie produktu leczniczego Atozet prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B oraz triglicerydów, a także do zwiększenia stężenia HDL-C u pacjentów z hipercholesterolemią.⁸

Pierwotna hipercholesterolemia

W badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo uczestniczyło 628 pacjentów z hiperlipidemią, których losowo przydzielono do grup otrzymujących przez maksymalnie 12 tygodni: placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub jednocześnie ezetymib i atorwastatynę, co stanowiło odpowiednik stosowania produktu leczniczego Atozet (10 mg + 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg).⁹

Porównanie pacjentów otrzymujących wszystkie dawki produktu leczniczego Atozet z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki atorwastatyny wykazało, że Atozet powoduje bardziej istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, apolipoproteiny B, triglicerydów oraz nie-HDL-C, a także większe zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.¹⁰