Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje leku Atozet (złożony produkt zawierający ezetymib i atorwastatynę) mogą być złożone i wynikać z różnych mechanizmów. Potencjalne interakcje z inhibitorami reduktazy HMG-CoA mogą występować poprzez wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub ziołowe, które hamują określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy.¹

Dla bezpiecznego stosowania produktu leczniczego Atozet, zaleca się zapoznanie z informacją o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych w celu uzyskania szczegółowych informacji dotyczących potencjalnych interakcji z atorwastatyną i/lub ezetymibem oraz konieczności ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia.²

Interakcje farmakodynamiczne

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem dla wątrobowych transporterów – polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Dodatkowo atorwastatyna jest substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy tego leku.³

Równoczesne podawanie produktów będących inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu, podwyższając ryzyko miopatii. Ryzyko to może również wzrosnąć podczas jednoczesnego stosowania Atozetu z innymi lekami mogącymi powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego oraz ezetymib.⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Pomiędzy składnikami produktu Atozet, czyli ezetymibem i atorwastatyną, nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych podczas ich równoczesnego podawania.⁵

Wpływ innych produktów leczniczych na Atozet

Interakcje z ezetymibem

Leki zobojętniające: równoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, nie wpływa jednak na jego biodostępność. To zmniejszenie szybkości wchłaniania uznaje się za klinicznie nieistotne.⁶

Kolestyramina: jednoczesne podawanie kolestyraminy powoduje zmniejszenie średniej wartości pola powierzchni pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia LDL-C wynikający z dodania produktu Atozet do kolestyraminy może być osłabiony na skutek tej interakcji.⁷

Cyklosporyna: w badaniu z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki z klirensem kreatyniny > 50 ml/min stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie pojedynczej dawki ezetymibu 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres 2,3-7,9) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną. W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek, otrzymującego cyklosporynę i inne leki, wykazano 12-krotnie większe narażenie na ezetymib w porównaniu z kontrolą.⁹

Fibraty: równoczesne podawanie fenofibratu lub gemfibrozylu zwiększało całkowite stężenia ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Chociaż ten wzrost stężenia nie jest uznawany za istotny klinicznie, nie zaleca się równoczesnego stosowania produktu Atozet z fibratami.¹⁰

Interakcje z atorwastatyną

Inhibitory cytochromu CYP3A4: wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Należy w miarę możliwości unikać równoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 takich jak cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitory proteazy HIV (rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir i inne).¹¹

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania powyższych leków z produktem Atozet, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej i maksymalnej oraz prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.¹²

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Przy leczeniu skojarzonym erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji amiodaronu lub werapamilu z atorwastatyną. Zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność CYP3A4, a ich równoczesne podawanie z Atozetem może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę.¹³

W przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu Atozet oraz prowadzić odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów, szczególnie po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki.¹⁴

Inhibitory białka BCRP: Jednoczesne podawanie produktów będących inhibitorami BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń atorwastatyny i zwiększenia ryzyka miopatii. Jednoczesne podawanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną zwiększa stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie. Dawka produktu Atozet nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir.¹⁵

Induktory cytochromu P450 3A4: Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami CYP3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja CYP3A4 oraz hamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie produktu Atozet z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu.¹⁶

Wpływ ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest nieznany – jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności.¹⁷

Inhibitory transportu białkowego: Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu Atozet oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności.¹⁸

Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.¹⁹

Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami dotyczącymi mięśni, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.²⁰

Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze (o około 25%) podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji.²¹

Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm tej interakcji (bez względu na to, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy oba) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym.²²

Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania tych leków. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny w przypadku stosowania kolchicyny.²³

Daptomycyna: Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i daptomycyny. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania produktu Atozet u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.²⁴

Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę zwiększa się podczas jednoczesnego podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie produktu Atozet z boceprewirem, należy rozważyć rozpoczęcie terapii od najniższej możliwej dawki Atozetu, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa. Nie należy przekraczać dawki dobowej 10 mg + 20 mg.²⁵

Wpływ produktu leczniczego Atozet na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Ezetymib

W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki z cytochromu P450. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji pomiędzy ezetymibem i lekami metabolizowanymi przez izoenzymy 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 cytochromu P450 lub N-acetylotransferazę.²⁶

Leki przeciwzakrzepowe: Równoczesne podawanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie wywierało istotnego wpływu na dostępność biologiczną warfaryny ani czas protrombinowy w badaniu z udziałem dwunastu zdrowych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano jednak przypadki zwiększenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku dodania produktu Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartość INR.²⁷

Atorwastatyna

Digoksyna: Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.²⁸

Doustne leki antykoncepcyjne: Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu.²⁹

Warfaryna: W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę, równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania produktu Atozet, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego.³⁰

Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego można go monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki produktu Atozet lub przerwania jego stosowania. Leczenie z użyciem atorwastatyny nie zostało powiązane z występowaniem krwawień ani zmian wartości czasu protrombinowego u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych.³¹

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Atozet nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas łączenia tego leku z alkoholem, mając na uwadze następujące zagadnienia:

• Metabolizm wątrobowy: Zarówno atorwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie przez enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4. Jednoczesne spożywanie alkoholu może teoretycznie konkurować o metabolizm z atorwastatyną, potencjalnie zwiększając jej stężenie we krwi.
• Hepatotoksyczność: Zarówno statyny (w tym atorwastatyna), jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne. Ich łączne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby.
• Wpływ na wartości enzymów wątrobowych: Spożywanie alkoholu może powodować wzrost aktywności enzymów wątrobowych, co może być mylnie interpretowane jako działanie niepożądane statyny.
• Obniżenie skuteczności terapeutycznej: Regularne spożywanie alkoholu może obniżać skuteczność terapii hipolipemizującej poprzez wpływ na metabolizm lipidów i zwiększenie stężenia triglicerydów.

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii produktem Atozet, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub innymi schorzeniami, w których jednoczesne stosowanie alkoholu i statyn może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Tabela interakcji