Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego Atozet

Produkt leczniczy Atozet, zawierający jako substancje czynne ezetymib i atorwastatynę, wymaga zachowania określonych środków ostrożności ze względu na potencjalne działania niepożądane związane z tymi składnikami. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku, które należy uwzględnić podczas prowadzenia terapii.¹

Miopatia i (lub) rabdomioliza

Zgłaszano przypadki miopatii oraz rabdomiolizy po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, jednocześnie przyjmowała statyny z ezetymibem. Należy jednak zauważyć, że rabdomioliza była bardzo rzadko obserwowana podczas monoterapii ezetymibem lub podczas jego stosowania z innymi produktami zwiększającymi ryzyko tego powikłania.²

Zawarta w produkcie Atozet atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię. W najcięższych przypadkach może dojść do rabdomiolizy – stanu zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym wzrostem aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) (ponad 10-krotnie przekraczającym górną granicę normy – GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek.³

Postępowanie przed rozpoczęciem leczenia

Podczas przepisywania produktu leczniczego Atozet pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy należy zachować szczególną ostrożność. Przed rozpoczęciem terapii należy oznaczyć aktywność CPK u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka:⁴

• zaburzenie czynności nerek
• niedoczynność tarczycy
• dziedziczne zaburzenia mięśniowe w wywiadzie lub rodzinie
• wcześniejsze toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów
• choroba wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie znacznych ilości alkoholu
• wiek powyżej 70 lat (w tej grupie należy rozważyć badanie w oparciu o współistniejące czynniki ryzyka rabdomiolizy)
• sytuacje mogące powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu, takie jak interakcje lekowe oraz szczególne subpopulacje genetyczne⁶

  Jeżeli wyjściowa aktywność CPK jest znacząco podwyższona (przekracza 5-krotnie GGN), nie należy rozpoczynać terapii produktem Atozet.^{Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej}

  Przy pomiarze aktywności CPK należy przestrzegać określonych zasad. Nie należy oznaczać tego parametru po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne potencjalne przyczyny zwiększenia aktywności CPK, gdyż utrudni to prawidłową interpretację wyników. Jeśli początkowa aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5-krotnie GGN), należy wykonać ponowny pomiar po 5-7 dniach w celu potwierdzenia rezultatów.^{Postępowanie w trakcie leczenia}

  Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi pojawienia się:⁹

  • bólu mięśni
  • skurczów mięśni
  • osłabienia mięśni

  Powyższe objawy są szczególnie istotne, jeśli towarzyszą im ogólne złe samopoczucie lub gorączka, albo jeśli utrzymują się mimo przerwania leczenia produktem Atozet.

  W przypadku wystąpienia takich objawów należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (> 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤ 5-krotności GGN, również należy rozważyć zakończenie terapii.¹¹

  Leczenie produktem Atozet należy bezwzględnie przerwać w przypadku:^{Immunozależna miopatia martwicza}

  Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas lub po zakończeniu leczenia statynami. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się mimo przerwania leczenia statynami.¹³

  Interakcje lekowe związane z ryzykiem rabdomiolizy

  Ryzyko rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu produktu Atozet z określonymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Do takich leków należą:¹⁴

  • Silne inhibitory cytochromu CYP3A4:
    • cyklosporyna
    • telitromycyna, klarytromycyna, erytromycyna
    • delawirdyna, styrypentol
    • leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol
    • inhibitory proteazy wirusa HIV: rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem
  • Inne leki zwiększające ryzyko miopatii:
    • gemfibrozyl i inne pochodne kwasu fibrynowego
    • leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) – boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem
    • niacyna¹⁵

  Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne leczenie zamiast stosowania produktów wchodzących w interakcje. Gdy jednoczesne podawanie tych leków z produktem Atozet jest konieczne, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko takiego leczenia skojarzonego.¹⁶

  U pacjentów przyjmujących produkty zwiększające stężenie atorwastatyny zalecana jest mniejsza maksymalna dawka Atozetu. Dodatkowo w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć mniejszą dawkę początkową. Konieczne jest także odpowiednie monitorowanie kliniczne tych pacjentów.¹⁷

  Kwas fusydowy

  Atorwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z ogólnoustrojowymi postaciami kwasu fusydowego ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia tym lekiem. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego uznaje się za konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas terapii kwasem fusydowym.¹⁸

  Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (również śmiertelnych) u pacjentów leczonych jednocześnie kwasem fusydowym i statynami. Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni niezwłocznie zgłosili się do lekarza.¹⁹

  Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone stosowanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne podawanie produktu Atozet i kwasu fusydowego można rozważyć tylko w indywidualnych przypadkach, pod ścisłym nadzorem lekarskim.²⁰

  Daptomycyna

  Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA (w tym atorwastatyny i ezetymibu z atorwastatyną) z daptomycyną. Podczas łącznego stosowania tych leków należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ każdy z nich samodzielnie może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę.²¹

  U pacjentów przyjmujących daptomycynę należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania produktu Atozet, chyba że korzyści ze skojarzonej terapii przewyższają ryzyko. Należy zapoznać się z informacją o daptomycynie w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA oraz wskazówek dotyczących monitorowania pacjentów.²²

  Miastenia rzekomoporażna i miastenia oczna

  Odnotowano przypadki, gdy statyny indukowały de novo lub nasilały wcześniej istniejącą miastenię rzekomoporażną lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów tych chorób należy przerwać stosowanie produktu Atozet. Opisywano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²³

  Enzymy wątrobowe

  W badaniach klinicznych z grupą kontrolną, dotyczących jednoczesnego podawania ezetymibu i atorwastatyny, obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥ 3-krotność górnej granicy normy [GGN]).²⁴

  Przed rozpoczęciem leczenia produktem Atozet należy wykonać badania czynnościowe wątroby, a następnie powtarzać je okresowo. U pacjentów, u których wystąpią objawy uszkodzenia wątroby, należy niezwłocznie przeprowadzić badania czynnościowe tego narządu. Pacjenci ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz powinni pozostawać pod obserwacją do czasu ustąpienia nieprawidłowości.²⁵

  Jeśli utrzymuje się zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN, zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Atozet.²⁶

  Produkt leczniczy Atozet należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie.²⁷

  Zaburzenie czynności wątroby

  Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Atozet u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib w tej grupie pacjentów nie jest znany.²⁸

  Fibraty

  Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Atozet z fibratami.²⁹

  Cyklosporyna

  Podczas rozpoczynania leczenia produktem Atozet u pacjentów przyjmujących cyklosporynę należy zachować ostrożność. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt Atozet i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny.³⁰

  Leki przeciwzakrzepowe

  W przypadku włączenia produktu Atozet do leczenia warfaryną, innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionu, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR).³¹

  Profilaktyka udaru mózgu

  W analizie post-hoc badania SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przemijający napad niedokrwienny (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu u pacjentów leczonych atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo.³²

  Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne u pacjentów, którzy przed włączeniem do badania przebyli udar krwotoczny lub udar zatokowy. U takich pacjentów stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny i przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć potencjalne ryzyko udaru krwotocznego.³³

  Śródmiąższowa choroba płuc

  Podczas stosowania niektórych statyn, zwłaszcza w terapii długoterminowej, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Do objawów tej choroby należą: duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała i gorączka). Jeśli u pacjenta podejrzewa się śródmiąższową chorobę płuc, leczenie statynami należy przerwać.³⁴

  Cukrzyca

  Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków mogą podwyższać stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy może dojść do wystąpienia hiperglikemii wymagającej odpowiedniego leczenia diabetologicznego. Ponieważ jednak korzyści z redukcji ryzyka chorób naczyniowych podczas stosowania statyn przewyższają to ryzyko, nie powinno być ono powodem do przerwania terapii.³⁵

  Pacjenci z grup ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) powinni być monitorowani klinicznie i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.^{Substancje pomocnicze}

  Produkt leczniczy Atozet zawiera laktozę w następujących ilościach zależnych od dawki:³⁷

  Dawka produktu Atozet	Zawartość laktozy
  10 mg + 10 mg	153 mg
  10 mg + 20 mg	179 mg
  10 mg + 40 mg	230 mg
  10 mg + 80 mg	334 mg

  Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

  Produkt leczniczy Atozet zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznawany jest za wolny od sodu.³⁸