Właściwości farmakokinetyczne
Atmina 9,5 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne leku Atmina – wprowadzenie

Rywastygmina w postaci systemu transdermalnego (plastra) Atmina 9,5 mg/24 h wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który różni się od postaci doustnych. Unikalne właściwości farmakokinetyczne plastra transdermalnego determinują jego skuteczność kliniczną i wpływają na bezpieczeństwo stosowania. Lek charakteryzuje się powolnym uwalnianiem substancji czynnej bezpośrednio do krążenia systemowego, z pominięciem przewodu pokarmowego, co przekłada się na stabilniejsze stężenia leku w osoczu.¹

Wchłanianie rywastygminy z systemu transdermalnego

Wchłanianie rywastygminy z produktu Atmina w postaci systemu transdermalnego charakteryzuje się powolną kinetyką. Po aplikacji pierwszego plastra wykrywalne stężenia leku w osoczu pojawiają się dopiero po 2 godzinach od naklejenia. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 18-32 godzinach, przy czym u większości pacjentów wartość szczytowa występuje po 24-28 godzinach od aplikacji. Istotnym elementem farmakokinetyki jest także powolne zmniejszanie się stężenia leku w osoczu po osiągnięciu Cmax – proces ten trwa przez cały okres utrzymywania plastra na skórze (do 4 dni).²

W warunkach regularnego stosowania (dawki wielokrotne), po zastąpieniu zużytego plastra nowym, stężenia w osoczu zaczynają ponownie rosnąć, osiągając nową wartość maksymalną w ciągu 16-28 godzin. W stanie stacjonarnym, stężenia minimalne stanowią około 40% wartości maksymalnych, co stanowi znaczącą różnicę w porównaniu do podania doustnego, gdzie stężenia praktycznie spadają do zera pomiędzy kolejnymi dawkami.³

Wpływ miejsca aplikacji na absorpcję leku

Miejsce aplikacji plastra ma istotny wpływ na biodostępność rywastygminy. Pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC∞) dla rywastygminy było największe w przypadku naklejenia systemu transdermalnego na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia. W przypadku aplikacji plastra na skórę brzucha lub uda wartość AUC∞ była o 20-30% mniejsza, co wskazuje na niższą absorpcję leku z tych obszarów.⁴

Wpływ masy ciała na parametry farmakokinetyczne

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego wykazano istotną korelację pomiędzy ekspozycją na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygmina i metabolit NAP226-90) a masą ciała. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta z masą ciała 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta z masą ciała 100 kg będzie w przybliżeniu o połowę mniejsze. Ze względu na ten istotny wpływ masy ciała na ekspozycję na substancję czynną, szczególnej uwagi podczas zwiększania dawki produktu wymagają pacjenci z małą masą ciała.⁵

Dystrybucja rywastygminy w organizmie

Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%), co ułatwia jej przemieszczanie się w organizmie. Substancja czynna szybko przenika przez barierę krew-mózg, co ma kluczowe znaczenie dla jej działania terapeutycznego. Pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 L/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Metabolizm rywastygminy

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi. Dla dawki 9,5 mg/24 h stosowanej dwa razy w tygodniu, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) po usunięciu wielodniowego plastra wynosi 8,06 h. W przypadku systemów transdermalnych wydalanie jest ograniczone szybkością wchłaniania leku (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co wyjaśnia dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu plastra (8,06 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).⁷

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm rywastygminy zachodzi głównie przez hydrolizę przy udziale cholinesterazy, w wyniku czego powstaje metabolit NAP226-90. Badania in vitro wykazały, że ten metabolit wykazuje minimalne działanie hamujące acetylocholinesterazę (mniej niż 10% aktywności związku macierzystego). Po naklejeniu systemu transdermalnego tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90 w porównaniu do podania doustnego, prawdopodobnie z powodu braku efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.⁸

Stosunek AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosi około 0,7 po naklejeniu systemu transdermalnego, w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym. Ta różnica potwierdza znacznie mniejszy metabolizm rywastygminy po podaniu przezskórnym w porównaniu z leczeniem doustnym.⁹

Rola układów enzymatycznych w metabolizmie

Na podstawie badań in vitro nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez następujące izoenzymy cytochromu: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.¹⁰

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 L/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 L/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg. Ta zmiana wskazuje na nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetykę rywastygminy, związaną z nasyceniem jej wydalania.¹¹

Eliminacja rywastygminy

Po naklejeniu systemu transdermalnego, śladowe ilości rywastygminy w postaci niezmienionej są obecne w moczu. Wydalanie przez nerki metabolitów stanowi główną drogę eliminacji leku. Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej węglem C14, wydalanie przez nerki jest szybkie i niemal całkowite (ponad 90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹²

Wpływ nikotyny na eliminację rywastygminy

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa klirens doustnie stosowanej rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera. Badanie objęło 75 osób palących i 549 osób niepalących, które otrzymywały rywastygminę w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Należy więc mieć na uwadze, że palenie tytoniu może wpływać na skuteczność terapii.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania wykazały, że wiek nie ma wpływu na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci systemu transdermalnego. Oznacza to, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak dane z badań dotyczących podania doustnego wykazały, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stężenie maksymalne (Cmax) rywastygminy było o około 60% większe, a pole powierzchni pod krzywą (AUC) dla rywastygminy było ponad dwukrotnie większe w porównaniu do osób zdrowych.¹⁵

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (wynik w skali Child-Pugh 5-12, potwierdzone biopsją) w porównaniu do osób zdrowych. Te dane sugerują konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu rywastygminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Chociaż nie przeprowadzono badań z rywastygminą w postaci systemu transdermalnego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, analiza populacyjna wykazała, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Na podstawie tych wyników nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Badanie biorównoważności systemu transdermalnego Atmina

Farmakokinetykę produktu leczniczego Atmina 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego zbadano w otwartym, randomizowanym, 2-okresowym, 2-sekwencyjnym, skrzyżowanym badaniu biodostępności względnej po zastosowaniu dawek wielokrotnych. Celem badania była ocena biorównoważności z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników. W badaniu wzięło udział 57 osób.¹⁸

Każdy uczestnik badania otrzymywał produkt leczniczy Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego, który był naklejany naprzemiennie co 4 dni i 3 dni, lub referencyjny system transdermalny w dawce 9,5 mg/24 h, naklejany raz na dobę, przy czym każdy plaster był pozostawiany na skórze przez 24 godziny. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego przeprowadzono ocenę biorównoważności, porównując parametry farmakokinetyczne: AUC, Cmax, Cmin i CTau w stanie stacjonarnym w okresie jednego tygodnia.¹⁹

Wyniki badania biorównoważności

Zakresy wartości C_max (od minimalnej do maksymalnej) w okresie obserwacji wynosiły od 4,70 ng/mL do 18,4 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h i od 3,78 ng/mL do 22,9 ng/mL dla produktu referencyjnego. Zakresy wartości C_min (minimum-maksimum) wynosiły 0,602-6,02 ng/mL dla systemu transdermalnego produktu leczniczego Atmina i 0,429-5,46 ng/mL dla produktu referencyjnego.²⁰

Badanie wykazało biorównoważność z referencyjnym systemem transdermalnym stosowanym raz na dobę, w zakresie wszystkich zaplanowanych parametrów farmakokinetycznych w okresie jednego tygodnia w warunkach stanu stacjonarnego. Ekspozycja (AUC), stężenia maksymalne (C_max) i bezwzględne stężenia minimalne (C_min) były podobne dla produktu leczniczego Atmina w dawce 9,5 mg/24 h w postaci systemu transdermalnego i dla produktu referencyjnego.²¹