Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu

Metylofenidat, substancja czynna produktu leczniczego Atenza, wykazuje określone właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jego działanie terapeutyczne. Poniższa charakterystyka przedstawia szczegółowe dane dotyczące procesów farmakokinetycznych zachodzących po podaniu metylofenidatu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu.¹

Wchłanianie metylofenidatu

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Dzięki specjalnej konstrukcji tabletek o przedłużonym uwalnianiu, po podaniu osobom dorosłym, zewnętrzna otoczka ulega rozpuszczeniu zapewniając początkowe maksymalne stężenie przez około 1 do 2 godzin. Następnie substancja czynna zawarta w dwóch wewnętrznych warstwach produktu jest stopniowo uwalniana przez kilka kolejnych godzin.²

Maksymalne stężenia metylofenidatu w osoczu krwi osiągane są po około 6 do 8 godzinach od podania produktu, po czym stężenie substancji czynnej w osoczu krwi stopniowo się zmniejsza. Taki profil farmakokinetyczny pozwala na stosowanie produktu raz na dobę, co minimalizuje wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, występujące podczas stosowania metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu przyjmowanego trzy razy na dobę.³

Istotnym aspektem jest fakt, że stopień wchłaniania metylofenidatu podawanego raz na dobę jest porównywalny do stopnia wchłaniania przy podawaniu w postaci produktów konwencjonalnych o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Parametry farmakokinetyczne

Na podstawie badań przeprowadzonych u 36 osób dorosłych po przyjęciu metylofenidatu w dawce 18 mg raz na dobę, określono następujące średnie wartości parametrów farmakokinetycznych:⁵

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych podawanych raz na dobę, co wskazuje na brak znaczącej kumulacji leku. Wartości parametrów AUC i t1/2 po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę były podobne do tych uzyskanych po pierwszym podaniu metylofenidatu w dawce 18 mg.⁶

U osób dorosłych po podaniu pojedynczych dawek od 18 do 72 mg metylofenidatu raz na dobę, parametry Cmax i AUCinf były proporcjonalne do dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.⁷

Dystrybucja metylofenidatu

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu krwi u osób dorosłych zmniejsza się zgodnie z modelem dwukompartmentowym (dwuwykładniczo). Okres półtrwania metylofenidatu po podaniu doustnym wynosi około 3,5 godziny.⁸

Wiązanie z białkami osocza dla metylofenidatu i jego metabolitów wynosi około 15%, co jest wartością stosunkowo niską. Objętość dystrybucji metylofenidatu wynosi około 13 litrów/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną dystrybucję do tkanek.⁹

Metabolizm metylofenidatu

U ludzi metylofenidat metabolizowany jest głównie poprzez proces deestryfikacji do kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), którego stężenie jest około 50-krotnie wyższe od stężenia substancji niezmienionej. Metabolit ten nie wykazuje aktywności farmakologicznej lub jego aktywność jest niewielka.¹⁰

Metabolizm metylofenidatu podawanego raz na dobę, oceniany jako przemiana do PPA, jest zbliżony do metabolizmu metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę. Dodatkowo, metabolizm po podaniu pojedynczej dawki jest podobny do metabolizmu po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę.¹¹

Eliminacja metylofenidatu

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych wynosi około 3,5 godziny.¹² Po podaniu doustnym, około 90% dawki produktu jest wydalane z moczem, a 1% do 3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48 do 96 godzin.¹³

W moczu wykrywa się niewielkie ilości metylofenidatu w postaci niezmienionej (mniej niż 1% dawki). Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy, stanowiący 60%-90% wydalanej dawki.¹⁴

Badania z wykorzystaniem metylofenidatu znakowanego radioizotopem wykazały, że około 90% aktywności radiologicznej było wykrywane w moczu. Głównym metabolitem był PPA, który stanowił około 80% podanej dawki.¹⁵

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych metylofenidatu po jego podaniu po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo. Oznacza to, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

U zdrowych dorosłych osób średnie wartości AUC(o-inf) skorygowane względem dawki metylofenidatu, wynosiły 36,7 ng.h/ml u mężczyzn i 37,1 ng.h/ml u kobiet, bez zauważalnych różnic między grupami. Dane te wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę metylofenidatu.¹⁷

Różnice etniczne

U zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat, wartości AUC(o-inf) skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Należy jednak zaznaczyć, że wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć potencjalne różnice w farmakokinetyce w zależności od grupy etnicznej.¹⁸

Farmakokinetyka w zależności od wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki metylofenidatu u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne są natomiast dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych u dzieci w wieku 7-12 lat otrzymujących metylofenidat w dawkach 18 mg, 36 mg i 54 mg.¹⁹

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak po podaniu doustnym metylofenidatu znakowanego radioizotopem, był on intensywnie metabolizowany, a około 80% radioaktywności wykrywane było w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA).²⁰

Przypuszcza się, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu, ponieważ nerki nie są istotną drogą wydalania substancji czynnej w postaci niezmienionej.²¹

Farmakokinetyka u pacjentów z niewydolnością wątroby

Brak jest doświadczenia klinicznego oraz danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby.²²