Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Metylofenidat, substancja czynna leku Atenza, należy do grupy farmakoterapeutycznej sympatykomimetyków działających ośrodkowo i jest sklasyfikowany pod kodem ATC: N06BA04. Jest to lek o działaniu stymulującym ośrodkowy układ nerwowy, stosowany głównie w leczeniu zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD).¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania metylofenidatu w ADHD nie został w pełni poznany. Obecnie przyjmuje się, że związek ten wywiera swoje działanie terapeutyczne poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy przez neuron presynaptyczny, co prowadzi do zwiększonego uwalniania tych neuroprzekaźników do przestrzeni pozaneuronalnej.²

Metylofenidat występuje w postaci mieszaniny racemicznej, składającej się z izomerów lewo- (L) i prawoskrętnych (D). Warto podkreślić, że izomer prawoskrętny charakteryzuje się większą aktywnością farmakologiczną w porównaniu do izomeru lewoskrętnego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci

Ocena skuteczności klinicznej metylofenidatu u dzieci była przedmiotem licznych badań klinicznych. W badaniach kluczowych uczestniczyło 321 dzieci, których stan został wcześniej ustabilizowany metylofenidatem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, oraz 95 dzieci, które nie były wcześniej leczone tą substancją w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Istotną właściwością farmakodynamiczną metylofenidatu, potwierdzoną w badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej, jest utrzymywanie się jego działania do 12 godzin po podaniu, przy zastosowaniu dawkowania raz na dobę, w godzinach porannych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Badania krótkoterminowe

Metylofenidat wykazał krótkoterminową skuteczność w zakresie dawek od 18 do 72 mg/dobę w populacji dorosłych pacjentów z ADHD. Przeprowadzono pięć kontrolowanych badań klinicznych z użyciem placebo i podwójnie ślepą próbą, trwających od 5 do 13 tygodni, w których wzięło udział 1523 dorosłych pacjentów z ADHD w wieku od 18 do 65 lat.⁶

Metodologia badań obejmowała zarówno badania z zastosowaniem stałej dawki (2 badania), jak i badania z zastosowaniem zmiennej dawki (3 badania). Do oceny nasilenia objawów ADHD u dorosłych wykorzystano instrumenty diagnostyczne oparte na kryteriach DSM-IV.⁷

Badania ze stałą dawką

W dwóch badaniach wykorzystujących stałą dawkę zastosowano Skalę Oceny ADHD Connera u Dorosłych (CAARS), która wykazała zmniejszenie całkowitej punktacji objawów ADHD od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania. Wyniki te świadczą o złagodzeniu nasilenia objawów ADHD w wyniku zastosowanego leczenia.⁸

W pierwszym badaniu ze stałą dawką wszystkie zakresy dawek metylofenidatu wykazały klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,05 dla wszystkich zakresów dawek) w porównaniu z placebo, co zostało potwierdzone przez zmniejszenie całkowitej punktacji w skali CAARS.⁹

W drugim badaniu ze stałą dawką zaobserwowano, że dawka 72 mg/dobę metylofenidatu u dorosłych z ADHD była statystycznie istotnie lepsza w porównaniu z placebo (p=0,0024) w zmniejszaniu całkowitej punktacji w skali CAARS od punktu wyjściowego do punktu końcowego. Co istotne, dawka 54 mg/dobę nie wykazała takiej statystycznie istotnej przewagi.¹⁰

Badania ze zmienną dawką

W dwóch badaniach klinicznych ze zmienną dawką wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym dla metylofenidatu w porównaniu z placebo:¹¹

• Badanie 1: p=0,012; wyniki -10,6 dla metylofenidatu vs. -6,8 dla placebo
• Badanie 2: p<0,001; wyniki -16,9 dla metylofenidatu vs. -12,0 dla placebo

W trzecim badaniu ze zmienną dawką metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną zmniejszeniem całkowitej punktacji skali CAARS. Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (tydzień 8) całkowitej punktacji w wynikach oceny objawów ADHD w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (dla populacji ITT – analizy zgodnej z zamiarem leczenia).¹²

W Badaniu 2 ze zmienną dawką, wielkość poprawy całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -5,3 (-8,9; -1,7).¹³

Podobnie w Badaniu 3 ze zmienną dawką, wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0063). Średnia różnica LS (95% CI) w porównaniu z placebo wynosiła -3,9 (-6,6, -1,1).¹⁴

Badania długoterminowe

Skuteczność długoterminowa metylofenidatu została oceniona w czterech otwartych badaniach klinicznych trwających od 6 do 12 miesięcy. Dorośli pacjenci leczeni metylofenidatem uzyskali poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności, co świadczy o stabilnym działaniu leku w czasie w zakresie zmniejszania objawów ADHD.¹⁵

Charakterystyka poszczególnych badań długoterminowych

W pierwszym otwartym badaniu prowadzonym w środowisku lokalnym, leczenie metylofenidatem przez okres do 9 miesięcy przyniosło poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności. Istotne jest, że poprawa była odnotowana zarówno przez pacjentów, jak i przez prowadzących badanie.¹⁶

W drugim badaniu długoterminowym dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę. Wykazano klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS ze średnią zmianą na wizycie końcowej wynoszącą -18,7.¹⁷

W trzecim badaniu długoterminowym, trwającym 48 tygodni, u dorosłych pacjentów z ADHD otrzymujących metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę, wykazano zmianę w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD według kryteriów DSM-IV w skali CAARS o -17,2.¹⁸

W czwartym badaniu długoterminowym oceniano metylofenidat w 52-tygodniowym otwartym badaniu z udziałem pacjentów, którzy wcześniej ukończyli krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo oraz krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w czasie. Ocena CAARS dokonana przez badacza uległa poprawie podczas fazy otwartej badania i była niższa w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 w stosunku do wartości wyjściowej).¹⁹

Zestawienie kluczowych danych z badań klinicznych