Właściwości farmakodynamiczne leku Aribit ODT

Arypiprazol, substancja czynna leku Aribit ODT, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpsychotyczne (kod ATC: N05AX12). Jego działanie farmakologiczne opiera się na złożonym mechanizmie oddziaływania na receptory w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I jest związana z jego unikalnym profilem receptorowym. Działa on jako częściowy agonista receptorów dopaminowych D2 i serotoninowych 5HT1a oraz jako antagonista receptorów serotoninowych 5HT2a. Takie zrównoważone działanie receptorowe zostało potwierdzone w badaniach na zwierzętach, gdzie antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano na modelach hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na modelach hipoaktywności dopaminergicznej.²

W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje zróżnicowane powinowactwo do różnych receptorów:

• Silne powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz serotoninowych 5HT1a i 5HT2a
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7, adrenergicznych alfa-1 oraz histaminowych H1
• Umiarkowane powinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny
• Brak istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych

Ten złożony profil receptorowy umożliwia wyjaśnienie zarówno podstawowych, jak i niektórych dodatkowych właściwości klinicznych arypiprazolu.³

Badania z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) wykazały, że arypiprazol podawany zdrowym osobom w dawkach od 0,5 mg do 30 mg raz na dobę przez 2 tygodnie powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązania rakloprydu znakowanego ¹¹C (ligandu receptora D2/D3) w jądrze ogoniastym i skorupie. Jest to bezpośredni dowód na wiązanie się leku z receptorami dopaminowymi w ośrodkowym układzie nerwowym.⁴

Skuteczność kliniczna w schizofrenii u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u dorosłych została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

• W trzech krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) z kontrolą placebo, przeprowadzonych na 1228 dorosłych pacjentach z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii, arypiprazol powodował istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niż placebo.⁵
• W długoterminowym badaniu porównującym arypiprazol z haloperydolem, odsetek pacjentów utrzymujących dobrą odpowiedź na lek przez 52 tygodnie był podobny w obu grupach (arypiprazol 77%, haloperydol 73%). Jednakże znacząco większy odsetek pacjentów ukończył pełny okres badania w grupie arypiprazolu (43%) w porównaniu do haloperydolu (30%). Wyniki w skalach ocen drugorzędowych punktów końcowych, w tym skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) i MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale), wskazywały na istotną przewagę arypiprazolu nad haloperydolem.⁶
• W kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, trwającym 26 tygodni, z udziałem pacjentów z ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią, arypiprazol znacząco zmniejszał częstość nawrotów choroby (34% w grupie arypiprazolu vs 57% w grupie placebo).⁷

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych zalet arypiprazolu w porównaniu do innych leków przeciwpsychotycznych jest jego niewielki wpływ na przyrost masy ciała. W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną leczoną olanzapiną, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, przyrost masy ciała ≥7% w stosunku do wartości początkowej stwierdzono u znacznie mniejszej liczby pacjentów leczonych arypiprazolem (13% badanych) w porównaniu z grupą otrzymującą olanzapinę (33% badanych).⁸

Wpływ na stężenia lipidów

Zbiorcza analiza wyników badań klinicznych z kontrolą placebo u dorosłych nie wykazała, aby arypiprazol powodował klinicznie istotne zmiany stężeń parametrów lipidowych, takich jak cholesterol całkowity, trójglicerydy, cholesterol frakcji HDL i cholesterol frakcji LDL.⁹

Wpływ na stężenie prolaktyny

Stężenia prolaktyny były monitorowane we wszystkich badaniach klinicznych arypiprazolu, niezależnie od stosowanej dawki (n = 28 242). Zaobserwowano, że:

• Częstość występowania hiperprolaktynemii lub zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem (0,3%) była podobna do częstości w grupie placebo (0,2%). Gdy hiperprolaktynemia wystąpiła, mediana czasu do jej pojawienia się wynosiła 42 dni, a mediana czasu trwania – 34 dni.¹⁰
• Częstość występowania hipoprolaktynemii lub zmniejszenia stężenia prolaktyny w surowicy u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 0,4% w porównaniu z 0,02% w grupie placebo. Gdy hipoprolaktynemia wystąpiła, mediana czasu do jej pojawienia się wynosiła 30 dni, a mediana czasu trwania – 194 dni.¹¹

Skuteczność kliniczna w epizodach maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u dorosłych

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

• W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol w monoterapii wykazał znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych. Badania obejmowały pacjentów z objawami psychotycznymi lub bez nich oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez takiej zmiany.¹²
• W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawki w monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.¹³
• W dwóch 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, arypiprazol był skuteczniejszy niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego w 12. tygodniu był porównywalny z litem lub haloperydolem. W 12. tygodniu arypiprazol powodował także remisję objawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.¹⁴
• W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy częściowo nie odpowiadali na monoterapię litem lub walproinianem, zastosowanie arypiprazolu jako dodatkowego leku zwiększało skuteczność zapobiegania objawom maniakalnym w porównaniu do monoterapii litem lub walproinianem.¹⁵

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Długoterminowa skuteczność arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach:

• W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo (przedłużonym o 74 tygodnie) u pacjentów z objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie leczenia arypiprazolem, lek ten był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiu nawrotowi choroby dwubiegunowej, szczególnie w zapobieganiu nawrotom manii. Nie wykazano natomiast przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁶
• W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym, którzy osiągnęli trwałą remisję podczas stosowania arypiprazolu w skojarzeniu z litem lub walproinianem, leczenie skojarzone z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54, zmniejszenie ryzyka o 46%) oraz w zapobieganiu nawrotom manii (współczynnik ryzyka 0,35, zmniejszenie ryzyka o 65%). Nie wykazano przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotom depresji.¹⁷

W tym badaniu współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapii skojarzonej wynosiły:

• 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit
• 18% dla grupy arypiprazol + walproinian
• 45% dla grupy placebo + lit
• 19% dla grupy placebo + walproinian

Dane te pokazują wyraźną przewagę terapii skojarzonej z arypiprazolem nad monoterapią litem, przy porównywalnej skuteczności w skojarzeniu z walproinianem.¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii u młodzieży została potwierdzona w badaniach klinicznych:

• W 6-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo, z udziałem 302 nastoletnich pacjentów (13-17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi schizofrenii, arypiprazol powodował statystycznie istotnie większą poprawę objawów psychotycznych niż placebo. Analizy w podgrupie pacjentów w wieku 15-17 lat (74% całej populacji) wykazały utrzymywanie się efektu terapeutycznego w trakcie 26-tygodniowego badania prowadzonego metodą próby otwartej.¹⁹
• W długoterminowym badaniu z randomizacją, kontrolowanym placebo, trwającym 60-89 tygodni, u młodzieży ze schizofrenią (n = 146; wiek 13-17 lat) stwierdzono statystycznie znamienną różnicę w odsetku nawrotów objawów psychotycznych między grupą otrzymującą arypiprazol (19,39%) a grupą placebo (37,5%). Współczynnik ryzyka (HR) nawrotu w całej populacji wynosił 0,461 (95% CI: 0,242-0,879). Analiza w podgrupach wiekowych wykazała, że skuteczność była najlepiej udokumentowana w grupie 15-17 lat (HR = 0,454, 95% CI: 0,242-0,879), podczas gdy w grupie 13-14 lat ocena była mniej precyzyjna z powodu mniejszej liczebności tej grupy.²⁰

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi. Wyniki wykazały, że:

• Arypiprazol był skuteczniejszy od placebo w zmniejszaniu nasilenia objawów maniakalnych mierzonych za pomocą skali Y-MRS (Young Mania Rating Scale) w 4. i 12. tygodniu badania
• Skuteczność była bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD (139 pacjentów) w porównaniu do pacjentów bez ADHD
• Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia dawką 30 mg były: zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy (23,2%) i nudności (14,1%)
• Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczenia wynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów otrzymujących placebo

Nie oceniono skuteczności arypiprazolu w zapobieganiu nawrotom w tej grupie wiekowej.²¹

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu drażliwości związanej z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (w wieku 6-17 lat) badano w:

• Dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo: jedno ze zmienną dawką (2-15 mg/dobę) i jedno ze stałą dawką (5, 10 lub 15 mg/dobę)
• Jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym

Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając po tygodniu do 5 mg/dobę, a następnie co tydzień o 5 mg/dobę do osiągnięcia dawki docelowej. Ponad 75% pacjentów miało mniej niż 13 lat.

Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność w porównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości z Listy Zachowań Aberracyjnych (Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednak znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany stężenia prolaktyny.

Dane dotyczące bezpieczeństwa długoterminowego były ograniczone do 52 tygodni. W zebranych badaniach częstość występowania małego stężenia prolaktyny wynosiła 58,7% u dziewcząt (<3 ng/ml) i 86,6% u chłopców (<2 ng/ml) leczonych arypiprazolem. W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.²²

Arypiprazol badano również w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo, w którym pacjenci początkowo przechodzili 13-26 tygodniową stabilizację z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), a następnie pacjenci z trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem, albo otrzymywali placebo przez 16 tygodni. Współczynniki nawrotu w 16. tygodniu wynosiły 35% dla grupy arypiprazolu i 52% dla grupy placebo (współczynnik ryzyka nawrotu 0,57; różnica nieistotna statystycznie).

Średni przyrost masy ciała w fazie stabilizacji wynosił 3,2 kg, a w fazie podwójnie ślepej próby zaobserwowano dalszy przyrost o 2,2 kg w grupie arypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo. Objawy pozapiramidowe zgłaszano głównie w fazie stabilizacji u 17% pacjentów, przy czym drgawki stanowiły 6,5% przypadków.²³

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu tików związanych z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży badano w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:

• Badanie w schemacie ze stałą dawką: 8-tygodniowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą u 99 pacjentów w wieku 7-17 lat, stosujących arypiprazol w dawce zależnej od masy ciała (5-20 mg/dobę) z dawką początkową 2 mg. Pacjenci uzyskali średni wynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (TTS-YGTSS). Grupa arypiprazolu wykazała istotną poprawę: zmniejszenie wyniku TTS-YGTSS o 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 lub 10 mg) i o 16,94 w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 lub 20 mg), w porównaniu do zmniejszenia o 7,09 w grupie placebo.
• Badanie w schemacie ze zmienną dawką: 10-tygodniowe badanie randomizowane z podwójnie ślepą próbą przeprowadzone w Korei Południowej na 61 pacjentach w wieku 6-18 lat, stosujących arypiprazol w dawce 2-20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS. Grupa arypiprazolu wykazała poprawę o 14,97 punktów w porównaniu do 9,62 w grupie placebo.

W obu badaniach nie określono jednak klinicznego znaczenia tych wyników dotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę istotny efekt placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brakuje również danych długoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej chorobie.²⁴

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu schizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej.²⁵