Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Aribit ODT 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aribit ODT

Dane przedkliniczne dla arypiprazolu, substancji czynnej produktu leczniczego Aribit ODT, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań, w tym farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tego leku w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Istotne działania toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach lub poziomach narażenia znacznie przekraczających maksymalne wartości stosowane u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie kliniczne lub brak istotności tych obserwacji w praktyce medycznej. Toksyczność po wielokrotnym podaniu arypiprazolu charakteryzowała się następującymi zmianami:²

• Toksyczny wpływ na nadnercza u szczurów – zależny od dawki, obejmujący gromadzenie barwnika lipofuscyny i/lub obumieranie komórek miąższowych. Obserwacje te dotyczyły badań trwających 104 tygodnie, przy dawkach 20-60 mg/kg mc./dobę, gdzie średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 3-10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.³
• Zwiększona częstość występowania nowotworów nadnerczy – obserwowano zwiększoną częstość występowania raka nadnerczy oraz skojarzoną częstość występowania gruczolaków lub raka nadnerczy u samic szczurów otrzymujących arypiprazol w dawce 60 mg/kg mc./dobę, gdzie średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10-krotnie wartość występującą u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce. Warto zaznaczyć, że największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki.⁴
• Kamica żółciowa u małp – stwierdzono występowanie kamicy żółciowej będącej następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 mg/kg mc./dobę do 125 mg/kg mc./dobę. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mg na dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania i było znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona w warunkach in vitro.⁵

Badania u młodych zwierząt

W badaniach z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. Nie stwierdzono dowodów neurotoksyczności ani niepożądanego wpływu na rozwój w tej grupie wiekowej zwierząt.⁶

Genotoksyczność

Przeprowadzono pełen zakres standardowych badań genotoksyczności arypiprazolu. Wyniki tych testów jednoznacznie wskazują, że substancja czynna produktu Aribit ODT nie wykazuje właściwości genotoksycznych.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję. Jednakże zaobserwowano następujące działania w zakresie toksyczności rozwojowej:⁸

• Opóźnienie płodowej mineralizacji kości – zależne od dawki, obserwowane u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC)⁹
• Możliwy wpływ teratogenny u szczurów i królików – u królików obserwowano efekt przy ekspozycji 3 i 11 razy przewyższającej wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹⁰
• Toksyczny wpływ na ciężarne samice – obserwowany podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój¹¹

Podsumowując, dane przedkliniczne dla arypiprazolu wykazują, że jego toksyczność występuje głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Najważniejsze zaobserwowane efekty obejmują zmiany w nadnerczach (u szczurów), kamicę żółciową (u małp) oraz wpływ na rozwój płodu (u szczurów i królików), jednakże przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi ryzyko wystąpienia tych efektów jest minimalne.¹²