Właściwości farmakokinetyczne leku

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) i ramipryl. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują ich działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę parametrów farmakokinetycznych obu substancji czynnych.¹

Bisoprolol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol jest prawie całkowicie wchłaniany (>90%) z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), biodostępność bisoprololu jest wysoka i wynosi 85-90%. Istotną cechą wchłaniania bisoprololu jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na jego biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-3 godzin po przyjęciu leku. Należy jednak zwrócić uwagę, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach mogą być zależne od pH i podlegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać.”>2}

Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo, wykazały, że średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu wynosiło około 31,86 ng/ml i było osiągane po około 2 godzinach od podania.³

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku w organizmie. Bisoprolol w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1, co oznacza równy udział obu dróg eliminacji leku. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol charakteryzuje się szybką i obszerną dystrybucją w organizmie, przy czym w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg również w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol czy propranolol.⁴

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu zidentyfikowano jedynie szlaki oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm bisoprololu jest CYP3A4, który przekształca lek do nieczynnych metabolitów. Bisoprolol jest także metabolizowany przez CYP2D6, jednak ten szlak metaboliczny nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Po O-dealkilacji bisoprololu następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. Wszystkie te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych u człowieka. Warto podkreślić, że bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie.⁶

Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem ma niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% dawki leku. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h.⁸

Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu pojedynczej dawki dobowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 18 godzin, a u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁰

Populacje szczególne – bisoprolol

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Badania parametrów farmakokinetycznych przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l (w porównaniu do 36 μg/l u zdrowych ochotników). Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: W 12-tygodniowym badaniu u pacjentów dializowanych, którzy otrzymywali bisoprolol w dawkach 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia, wykazano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było prawie równe stężeniu maksymalnemu (Cmax) u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹²

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹³

Osoby w podeszłym wieku: Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca: U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁵

Ramipryl – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Badania oparte na ilości leku odzyskiwanej z moczu wykazały, że wskaźnik wchłaniania ramiprylu wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie pod wpływem obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁶

Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, charakteryzuje się biodostępnością na poziomie 45% po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej uzyskiwane jest po około czterech dobach leczenia przy standardowym dawkowaniu raz na dobę.¹⁷

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl i jego aktywny metabolit ramiprylat wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny, wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiągając równowagę.¹⁸

Ramipryl jest szybko eliminowany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi do czynnego metabolitu – ramiprylatu. Proces ten zachodzi przy udziale enzymów z grupy karboksyloesteraz. Oprócz ramiprylatu powstają również inne metabolity: ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które wszystkie są farmakologicznie nieaktywne.²⁰

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku wykrywana w kale może pochodzić zarówno z wydalania metabolitów z żółcią, jak i (lub) z niewchłoniętego leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. W początkowej, szybkiej fazie, którą charakteryzuje dystrybucja leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE (enzymem konwertującym angiotensynę) oraz powolną dysocjację z połączenia z enzymem, ramiprylat wykazuje dwie kolejne fazy eliminacji:²²

• w pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
• w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi >50 godzin

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji oraz około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.”>23}

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta jest związana z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym uzyskiwane jest po około 2-4 dobach leczenia przy standardowym dawkowaniu raz na dobę. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych.²⁴

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z podaną dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Obserwowano jedynie niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, która była jednak zbyt mała, aby miała jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁵

Populacje szczególne – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. W konsekwencji stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się u tych pacjentów. Maksymalne stężenia ramiprylatu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się jednak od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które następnie zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki ramiprylu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁷

Laktacja: Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się go w mleku matki. Skutki podawania wielokrotnych dawek u kobiet karmiących piersią nie są jednak znane.²⁸

Osoby w podeszłym wieku: Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki ramiprylu przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe niż u młodszych osób. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były również nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku w porównaniu do młodszych ochotników. Odzysk z moczu nie różnił się istotnie między grupami.²⁹

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były zasadniczo podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Warto jednak zauważyć, że w niektórych badaniach opisywano wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³⁰

Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Klirens ramiprylatu wykazywał silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci we wszystkich badanych zakresach dawek.<sup data-drug="ACEBIS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 31

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała ramiprylu podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia ramiprylatu porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³²

Pacjenci z niewydolnością serca: Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Wyniki tego badania pokazały:

• Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h
• Okres półtrwania ramiprylu (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz.
• Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.
• Okres półtrwania ramiprylatu (T1/2) wynosił 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin.³³

U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. U pacjentów z niewydolnością serca wyniki badań farmakokinetycznych sugerują, że odpowiednia może być mała dawka początkowa (1,25-2,5 mg), z indywidualnym dostosowaniem, a dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁴

Rasa: Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może mieć znaczenie kliniczne w doborze dawkowania u tych pacjentów.³⁵

Tabela podsumowująca właściwości farmakokinetyczne