Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ACEBIS

W sekcji przedstawiono kompleksowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania zarówno bisoprololu, jak i ramiprylu, substancji czynnych wchodzących w skład produktu leczniczego ACEBIS. Dane te zostały uzyskane w toku badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz reprodukcyjnych.¹

Bezpieczeństwo bisoprololu w badaniach przedklinicznych

Konwencjonalne badania farmakologiczne bisoprololu, dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wpływał na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Jednak przy stosowaniu dużych dawek bisoprolol wykazywał działanie toksyczne u ciężarnych samic, co objawiało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała. Ponadto, zaobserwowano toksyczne działanie na zarodek i płód, manifestujące się:³

• zwiększoną częstością resorpcji płodu
• zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa
• opóźnionym rozwojem fizycznym

Istotne jest, że pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.⁴

Bezpieczeństwo ramiprylu w badaniach przedklinicznych

Badania ostrej toksyczności ramiprylu prowadzone na gryzoniach i psach wykazały, że doustne podawanie leku nie powoduje ostrej toksyczności.⁵

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, którym długotrwale podawano ramipryl drogą doustną, zaobserwowano:⁶

• zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• zmiany w obrazie krwi

U psów i małp otrzymujących ramipryl w dawce 250 mg/kg/dobę stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku.⁷

Tolerowane dawki dobowe ramiprylu (bez szkodliwego działania) wynosiły odpowiednio:⁸

• 2 mg/kg/dobę dla szczurów
• 2,5 mg/kg/dobę dla psów
• 8 mg/kg/dobę dla małp

U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.⁹

Badania toksycznego wpływu na rozmnażanie przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu.¹⁰ Nie zaobserwowano również zmniejszenia płodności ani u samic, ani u samców szczura.¹¹

Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura podczas ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹²

Szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. ACEBIS będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, w związku z czym nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego.¹⁴

Dawki toksyczne ramiprylu w badaniach przedklinicznych