Właściwości farmakodynamiczne leku ACEBIS

ACEBIS, złożony produkt leczniczy zawierający ramipryl i bisoprololu fumaran, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów ACE w kombinacji z innymi substancjami czynnymi (kod ATC: C09BX05). Lek wykazuje synergistyczne działanie przeciwnadciśnieniowe dzięki połączeniu dwóch substancji o odmiennych mechanizmach działania.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Bisoprolol jest wysoce selektywnym antagonistą receptorów beta1-adrenergicznych, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz znaczącego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów beta2 mięśni gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta2 związanych z regulacją metaboliczną. Ta wysoka selektywność względem receptorów beta1 sprawia, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Selektywność wobec receptorów beta1 utrzymuje się również przy zastosowaniu dawek przekraczających zakres terapeutyczny.²

Ramipryl jest prolekiem, który po przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (nazywaną również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten, obecny zarówno w osoczu jak i tkankach, katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji powodującej zwężenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo enzym ten katalizuje rozpad bradykininy – związku o właściwościach rozszerzających naczynia. Hamowanie wytwarzania angiotensyny II oraz blokowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Ponieważ angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie jego wydzielania. Warto zaznaczyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się z zazwyczaj występującą u tych osób niską aktywnością reniny.³

Działanie farmakodynamiczne poszczególnych składników

Bisoprolol nie wykazuje istotnego ujemnego działania inotropowego. Maksymalny efekt terapeutyczny bisoprololu osiągany jest po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na długi okres półtrwania, wynoszący 10-12 godzin, bisoprolol wykazuje działanie terapeutyczne przez całą dobę. Pełne działanie hipotensyjne uzyskuje się zazwyczaj po 2 tygodniach terapii.⁴

Przy doraźnym podaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Podczas długotrwałego stosowania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków opiera się prawdopodobnie na zmniejszeniu aktywności reninowej osocza.⁵

Blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu przez bisoprolol prowadzi do hamowania reakcji na pobudzenie układu współczulnego. Efektem jest zwolnienie czynności serca i osłabienie kurczliwości mięśnia sercowego, co skutkuje zmniejszeniem zapotrzebowania na tlen – działaniem korzystnym w przypadku dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁶

Ramipryl powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego bez znaczących zmian przepływu osocza przez nerki i wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁷

Początek działania przeciwnadciśnieniowego po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu obserwuje się po 1-2 godzinach od doustnego podania. Maksymalny efekt występuje zwykle po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Pełny efekt hipotensyjny podczas ciągłego leczenia ramiprylem uzyskuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii i utrzymuje się on podczas długotrwałego leczenia, co potwierdzają badania trwające do 2 lat. Nagłe przerwanie terapii ramiprylem nie wywołuje gwałtownego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁸

U pacjentów z niewydolnością serca ramipryl, stosowany w skojarzeniu z konwencjonalnym leczeniem diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi, wykazuje skuteczność kliniczną u chorych z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Lek korzystnie wpływa na hemodynamikę serca, zmniejszając obciążenie wstępne i następcze, poprawiając frakcję wyrzutową oraz hamując niekorzystną przebudowę mięśnia sercowego indukowaną przez angiotensynę II.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne bisoprololu

Skuteczność kliniczna bisoprololu została potwierdzona w kluczowych badaniach klinicznych, w tym w badaniu CIBIS II, do którego włączono 2647 pacjentów. U 83% (N=2202) uczestników występowała niewydolność serca klasy III według NYHA, a u 17% (N=445) – klasy IV. Wszyscy pacjenci mieli stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% w badaniu echokardiograficznym. Badanie wykazało, że stosowanie bisoprololu wiązało się z istotnym zmniejszeniem całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (względna redukcja o 34%). Zaobserwowano również zmniejszenie częstości nagłych zgonów (3,6% vs 6,3%, redukcja względna o 44%) oraz liczby hospitalizacji z powodu zaostrzenia niewydolności serca (12% vs 17,6%, redukcja względna o 36%). Dodatkowo odnotowano znaczącą poprawę stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA.¹⁰

Podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak ich częstość nie przekraczała wartości obserwowanych w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W trakcie całego badania zarejestrowano 20 przypadków udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹¹

W badaniu CIBIS III uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami ani antagonistami receptora angiotensyny. Protokół badania zakładał podawanie bisoprololu w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po wstępnym 6-miesięcznym okresie monoterapii bisoprololem lub enalaprylem.¹²

Wyniki badania wskazywały na tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca w grupie rozpoczynającej leczenie od bisoprololu. Analiza przeprowadzona zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności strategii rozpoczynania terapii od bisoprololu w porównaniu z rozpoczynaniem od enalaprylu. Jednak obie metody charakteryzowała podobna częstość występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon lub hospitalizacja) na zakończenie badania – 32,4% w grupie rozpoczynającej od bisoprololu w porównaniu do 33,1% w grupie rozpoczynającej od enalaprylu. Badanie potwierdziło, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹³

Badania kliniczne ramiprylu

Nadciśnienie tętnicze: Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych prowadzonych w praktyce ogólnej, jak i w ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym zaobserwowano właściwą odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. Odsetek pozytywnych odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%) u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Warto zaznaczyć, że stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez diuretyki.¹⁴

Badania wykazały, że pojedyncza dawka ramiprylu od 2,5 do 20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie wpływając na prawidłowe dobowe wahania ciśnienia tętniczego ani częstość akcji serca. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-8 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny od podania.¹⁵

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Dostępne dane wskazują, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ponadto ramipryl zmniejsza przerost lewej komory i jest dobrze tolerowany w praktyce ogólnej – leczenie z powodu nietolerancji leku przerywa maksymalnie 5% pacjentów.¹⁶

Niewydolność serca: Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje szereg efektów, w tym:¹⁷

• zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową,
• zmniejszenie obciążenia wstępnego, co zmniejsza przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki,
• poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego,
• zapobieganie szkodliwej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II.

¹⁸

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca zastosowanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu 5 mg lub 10 mg wywierało korzystny wpływ, prowadząc do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego, z jednoczesnym odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.¹⁹

Badania potwierdziły skuteczność ramiprylu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego w ograniczaniu niekorzystnej przebudowy mięśnia sercowego występującej po zawale. Zakrojone na szeroką skalę badanie Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) wykazało, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny efekt ramiprylu był widoczny już po 30 dniach leczenia i był najbardziej wyraźny u pacjentów z poważniejszymi uszkodzeniami komór po zawale.²⁰

Prewencja chorób sercowo-naczyniowych i nefroprotekcja

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z udziałem ponad 9200 pacjentów było randomizowanym badaniem prewencyjnym z kontrolą placebo, w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii. Do badania włączono pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej, którzy przebyli incydent sercowo-naczyniowy o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²¹

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z tych zdarzeń osobno, jak i wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Dane z dużych badań klinicznych dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II dostarczają istotnych informacji klinicznych. Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano większą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), była wyższa w grupie leczonej aliskirenem.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w dawkach małych, średnich lub dużych, dostosowanych w celu osiągnięcia stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniom uzyskiwanym u dorosłych po podaniu dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała. Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego (pierwszorzędowy punkt końcowy), jednak w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach znacząco obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁶

Opisanego efektu nie zaobserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawieniowym (z zastosowaniem podwójnie ślepej próby), do którego włączono 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). W badaniu tym, po zastosowaniu trzech różnych zakresów dawek ramiprylu [dawki małe (0,625 mg – 2,5 mg), średnie (2,5 mg – 10 mg) lub duże (5 mg – 20 mg), w przeliczeniu na masę ciała], wartości zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie. W grupie pediatrycznej nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od zastosowanej dawki ramiprylu.²⁷