Właściwości farmakokinetyczne leku ACEBIS

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych leku ACEBIS opiera się na szczegółowej analizie parametrów obu aktywnych składników – bisoprololu fumaranu oraz ramiprylu, które mają odmienne profile wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie i biodostępność bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, przekraczającym 90%. Dzięki niewielkiemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku, co jest istotną zaletą kliniczną. Należy jednak zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach mogą być zależne od pH środowiska i podlegać zmianom. Po podaniu doustnej dawki 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 31,86 ng/ml w ciągu około 2 godzin (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>1}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – tylko około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany do tkanek, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Lek przenika przez barierę krew-mózg tylko w minimalnym stopniu w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol, co może mieć znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych działań niepożądanych na ośrodkowy układ nerwowy.²

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W przemianie bisoprololu biorą udział wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest cytochrom CYP3A4, który przekształca bisoprolol do nieczynnych metabolitów. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczy również CYP2D6, jednak nie wydaje się to mieć istotnego znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które u człowieka nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych.

Co istotne, bisoprolol u człowieka nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Warto podkreślić, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem również niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.³

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Ilość leku wykrywana w kale jest minimalna – wynosi mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity bisoprololu kształtuje się na poziomie około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co pozwala na skuteczne działanie leku przez całą dobę przy stosowaniu pojedynczej dawki dobowej.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby wynosi około 13 godzin.⁴

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁵

Populacje szczególne – bisoprolol

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę wynosił 13,5 godziny, natomiast maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 μg/l (dla porównania u zdrowych ochotników 36 μg/l). Różnice te nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowym badaniu obserwowano pacjentów dializowanych, otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia. Wykazano, że okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Zaobserwowano również, że stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było zbliżone do stężenia maksymalnego (Cmax) u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg, co sugeruje konieczność redukcji dawki u pacjentów dializowanych.

Istotnym odkryciem jest też dodatnia korelacja pomiędzy klirensem po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu a klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce bisoprololu.⁷

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Z tego względu dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczne.⁸

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (w klasie III wg NYHA) obserwuje się zwiększone stężenie bisoprololu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.⁹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie i biodostępność ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu godziny od podania. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnym zmianom przy obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu wynosi 45% dla dawek 2,5 mg i 5 mg.

Ramiprylat, stanowiący jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁰

Dystrybucja ramiprylu

Wiązanie z białkami osocza jest zróżnicowane dla obu substancji – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny I (ACE), wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i osiągając powoli stan równowagi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Warto podkreślić, że stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi, co ma istotne znaczenie dla jego działania farmakologicznego.¹¹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi. Głównym szlakiem metabolicznym jest przekształcenie do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przy udziale karboksyloesteraz. Dodatkowo ramipryl metabolizowany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity, z wyjątkiem ramiprylatu, są nieaktywne farmakologicznie.¹²

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętej frakcji leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy:

• Faza początkowa (szybki spadek, oznaczający dystrybucję leku) – okres półtrwania wynosi 2-4 godziny
• Pozorna faza eliminacji – okres półtrwania wynosi 9-18 godzin
• Końcowa faza eliminacji – okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi ponad 50 godzin

Długi okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynika z silnego wiązania ramiprylatu z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy przy mniejszych dawkach 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnej zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Przy prawidłowej czynności nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu podczas wielokrotnego podawania dawek dobowych. ^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. […] Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.”>13}

Liniowość farmakokinetyki ramiprylu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy pozostaje w bezpośredniej zależności od zastosowanej dawki ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Zaobserwowano pewną niewielką nieliniowość w relacji między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby mieć jakiekolwiek istotne znaczenie kliniczne.¹⁴

Populacje szczególne – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu jest zwiększone. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się istotnie od poziomów obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu jest ograniczone. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu. Stężenie to zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁶

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się substancji w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest znany.¹⁷

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki ramiprylu przeprowadzone u ograniczonej liczby pacjentów w podeszłym wieku wykazały, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) osiągają wyższe wartości. Również średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy są nieznacznie podwyższone u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi ochotnikami. Odzysk z moczu jest porównywalny z obserwowanym u młodszych ochotników.

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w wieku 65-76 lat były generalnie zbliżone do odpowiednich wartości obserwowanych u młodszych, zdrowych osób. Istnieją jednak doniesienia o wyższych stężeniach krążącego ramiprylatu u ochotników w starszym wieku (średnio 77 lat, zakres 61-84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku 21-30 lat).¹⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu został oceniony u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek w zakresie od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała, ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z zastosowaną dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie badanych dawek. Warto zauważyć, że dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do obserwowanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Natomiast dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom prowadziła do osiągnięcia stężenia większego niż stężenie obserwowane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.<sup data-drug="ACEBIS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Ramiprylat osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin. Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 19

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 godzinie, a okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godziny, z okresem półtrwania dla substancji czynnej wynoszącym 6 ± 4,2 godziny.

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin po podaniu. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, przy czym 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników.

Na podstawie tych wyników można wnioskować, że dla pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mniejsza dawka początkowa, z indywidualnym dostosowywaniem (1,25-2,5 mg), a dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.²⁰

Rasa

Należy zaznaczyć, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, do których należy ramipryl, jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, co może mieć znaczenie kliniczne przy ustalaniu odpowiedniej dawki.²¹