Właściwości farmakodynamiczne leku ACEBIS

ACEBIS jest produktem leczniczym złożonym, zawierającym dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz bisoprolol (selektywny beta-adrenolityk). Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inhibitory ACE, inne kombinacje (kod ATC: C09BX05). Właściwości farmakodynamiczne produktu wynikają z mechanizmów działania obu substancji czynnych oraz ich synergistycznego wpływu na układ sercowo-naczyniowy.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta1-adrenolitykiem, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta2 w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń oraz do receptorów beta2 odpowiedzialnych za regulację metaboliczną. Dzięki tej wysokiej selektywności bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Selektywność wobec receptorów beta1-adrenergicznych utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych.²

Ramipryl jest prolekiem, który po biotransformacji zostaje przekształcony w ramiprylat – aktywny metabolit hamujący enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I (nazywany również konwertazą angiotensyny lub kininazą II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – silnego związku zwężającego naczynia krwionośne. Ponadto enzym ten odpowiada za rozpad bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia krwionośne. Hamowanie wytwarzania angiotensyny II oraz zapobieganie degradacji bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat zmniejsza wydzielanie tego hormonu. Należy zauważyć, że u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których często występuje niska aktywność reninowa osocza, odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest przeciętnie słabsza niż u pacjentów innych ras.³

Działanie farmakodynamiczne składników aktywnych

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Jego maksymalne działanie jest osiągane po 3-4 godzinach od podania, a dzięki okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin, działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 godziny. Maksymalny efekt hipotensyjny bisoprololu zazwyczaj występuje po około 2 tygodniach leczenia.⁴

Gdy bisoprolol jest podawany doraźnie pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, powoduje zmniejszenie częstości akcji serca i objętości wyrzutowej, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Podczas długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Sugeruje się, że mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego beta-adrenolityków jest związany z redukcją aktywności reninowej osocza.⁵

Blokada receptorów beta-adrenergicznych w sercu przez bisoprolol hamuje reakcję na pobudzenie współczulne, co prowadzi do zwolnienia czynności serca i osłabienia kurczliwości mięśnia sercowego. W efekcie zmniejsza się zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen, co jest korzystnym efektem w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁶

Ramipryl u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie wywołuje znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁷

Po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu działanie hipotensyjne staje się widoczne po 1-2 godzinach od przyjęcia leku, osiąga maksimum po 3-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest zwykle osiągany po 3-4 tygodniach terapii. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia, co potwierdzono w badaniach trwających 2 lata. Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”).⁸

W kontekście niewydolności serca, ramipryl wykazuje korzystne działanie na hemodynamikę serca, zmniejszając obciążenie następcze i wstępne, co prowadzi do poprawy frakcji wyrzutowej, zmniejszenia przekrwienia płucnego i obrzęków. Ponadto poprawia stosunek podaży tlenu do zapotrzebowania oraz przeciwdziała niekorzystnej przebudowie mięśnia sercowego indukowanej przez angiotensynę II.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne dotyczące bisoprololu

Skuteczność kliniczna bisoprololu została udowodniona w dużych badaniach klinicznych. W badaniu CIBIS II uczestniczyło łącznie 2647 pacjentów, z których 83% (2202 osób) miało niewydolność serca klasy III według NYHA, a 17% (445 osób) klasy IV. Wszyscy pacjenci cierpieli na stabilną objawową skurczową niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym. Zastosowanie bisoprololu w tym badaniu poskutkowało:¹⁰

• Zmniejszeniem całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• Redukcją częstości nagłych zgonów z 6,3% do 3,6% (redukcja względna o 44%)
• Zmniejszeniem liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji z 17,6% do 12% (redukcja względna o 36%)
• Istotną poprawą stanu czynnościowego według klasyfikacji NYHA

W okresie dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak ich częstość nie była większa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W całym badaniu liczba udarów mózgu zakończonych zgonem lub prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie bisoprololu i 15 w grupie placebo.¹¹

W badaniu CIBIS III wzięło udział 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF klasy II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny. Pacjentów podzielono na dwie grupy – jedna rozpoczynała leczenie od bisoprololu, druga od enalaprilu przez pierwsze 6 miesięcy, następnie stosowano terapię skojarzoną przez 6 do 24 miesięcy.¹²

W początkowym 6-miesięcznym okresie leczenia zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca w grupie rozpoczynającej terapię od bisoprololu. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności inicjacji leczenia bisoprololem w porównaniu do rozpoczęcia od enalaprilu. Jednakże obie strategie charakteryzowały się podobną częstością występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon i hospitalizacja) na zakończenie badania – 32,4% w grupie rozpoczynającej od bisoprololu w porównaniu do 33,1% w grupie rozpoczynającej od enalaprilu. Badanie potwierdziło, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹³

Badania kliniczne dotyczące ramiprylu

Skuteczność w nadciśnieniu tętniczym została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w ściśle kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia tętniczego po zastosowaniu ramiprylu w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. Należy zauważyć, że odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem (około 40%), jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Kombinacja inhibitora ACE z tiazydem zmniejsza również ryzyko hipokaliemii wywołanej przez diuretyki.¹⁴

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając prawidłowych dobowych wahań ciśnienia i nie wpływając na częstość akcji serca. Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy obserwuje się po 4-8 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.¹⁵

Ramipryl utrzymuje swoją skuteczność przeciwnadciśnieniową również u pacjentów z cukrzycą. Dane wskazują, że ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ponadto wykazano, że ramipryl zmniejsza przerost lewej komory. Tolerancja ramiprylu w praktyce ogólnej jest dobra – leczenie z powodu nietolerancji przerywa nie więcej niż 5% pacjentów.¹⁶

W niewydolności serca u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca, pojedyncza doustna dawka ramiprylu 5 mg lub 10 mg wykazała korzystny wpływ na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego z odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.¹⁷

Wykazano również, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale. Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) na dużą skalę wykazało, że ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystny efekt był widoczny już po 30 dniach leczenia i był najbardziej wyraźny u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.¹⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i nefroprotekcja

Badanie HOPE było prewencyjnym badaniem kontrolowanym placebo z udziałem ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych – po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu). W tym badaniu ramipryl był dodawany do standardowego leczenia.¹⁹

Badanie HOPE wykazało, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru – każdego z tych punktów końcowych z osobna, jak również wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).²⁰

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Te badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), były częstsze w grupie aliskirenu niż placebo.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniom u dorosłych po podaniu dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.²⁶

Po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny pod względem obniżania ciśnienia skurczowego, ale w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl w średnich i dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²⁷

Efektu tego nie zaobserwowano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z podwójnie ślepą próbą, w którym zwiększano dawkę ramiprylu. W badaniu tym wzięło udział 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu [małe (0,625 mg-2,5 mg), średnie (2,5 mg-10 mg) lub duże (5 mg-20 mg)] przeliczanych odpowiednio do masy ciała. Nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki u dzieci leczonych ramiprylem.²⁸