Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ACEBIS

Produkt leczniczy ACEBIS, zawierający kombinację ramiprylu i bisoprololu fumaranu, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w zakresie bezpieczeństwa stosowania obu substancji czynnych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące wyników tych badań dla każdej substancji czynnej z osobna.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wszystkie przeprowadzone analizy potwierdziły akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji.²

Wpływ bisoprololu na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu bisoprololu na reprodukcję wykazano, że substancja ta nie zaburza płodności ani nie wpływa negatywnie na inne ogólne parametry reprodukcyjne. Jest to ważna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.³

Jednak podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol stosowany w dużych dawkach wykazywał działanie toksyczne zarówno wobec ciężarnych samic, jak i rozwijających się zarodków/płodów. U samic obserwowano zmniejszone przyjmowanie pokarmu oraz redukcję masy ciała. W przypadku rozwijających się zarodków i płodów odnotowano:

• zwiększoną częstość resorpcji płodu
• zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• opóźniony rozwój fizyczny

Co istotne, pomimo powyższych obserwacji, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, co oznacza, że nie powodował wad rozwojowych u potomstwa.⁴

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

Badania toksyczności ostrej prowadzone z zastosowaniem doustnych dawek ramiprylu u gryzoni i psów nie wykazały istotnych działań toksycznych. Przeprowadzono również kompleksowe badania długotrwałego podawania ramiprylu doustnie u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych: szczurów, psów i małp.⁵

Zmiany elektrolitowe i hematologiczne po podaniu ramiprylu

U wszystkich trzech badanych gatunków stwierdzono zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany parametrów hematologicznych. Te obserwacje są zgodne z mechanizmem działania inhibitorów konwertazy angiotensyny, do których należy ramipryl, i ich wpływem na gospodarkę wodno-elektrolitową.⁶

Wpływ ramiprylu na struktury nerkowe

Po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę u psów i małp zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego. Zjawisko to jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej leku i wiąże się z jego mechanizmem działania jako inhibitora ACE.⁷

Tolerowane dawki ramiprylu w badaniach przedklinicznych

W przeprowadzonych badaniach ustalono następujące dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez zwierzęta, bez wywoływania szkodliwych efektów:

• szczury: 2 mg/kg/dobę
• psy: 2,5 mg/kg/dobę
• małpy: 8 mg/kg/dobę

Te dane są istotne dla określenia marginesu bezpieczeństwa stosowania leku w praktyce klinicznej.⁸

Wpływ ramiprylu na nerki młodych zwierząt

Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest obserwacja, że u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, wystąpiło nieodwracalne uszkodzenie nerek. Ta informacja ma szczególne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania leku u dzieci i młodzieży.⁹

Wpływ ramiprylu na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie przeprowadzono na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości teratogennych leku, co oznacza, że ramipryl nie powodował wad rozwojowych u potomstwa.¹⁰

Ramipryl nie wpływał negatywnie na płodność zarówno samic, jak i samców szczurów, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku rozrodczym.¹¹

Wpływ wysokich dawek ramiprylu podawanych w okresie ciąży i laktacji

Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji w wysokich dawkach dobowych (50 mg/kg mc. lub większych) skutkowało nieodwracalnym uszkodzeniem nerek u potomstwa, objawiającym się poszerzeniem miedniczek nerkowych. Ta obserwacja podkreśla znaczenie zachowania ostrożności przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.¹²

Badania mutagenności ramiprylu

Przeprowadzono szczegółowe badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem różnych systemów badawczych. Wyniki tych analiz nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa leku.¹³

Ocena ryzyka środowiskowego

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa produktu ACEBIS przeprowadzono również analizę ryzyka środowiskowego. Stwierdzono, że ponieważ ACEBIS zawiera znane substancje czynne (bisoprolol i ramipryl) i będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek tych substancji, nie nastąpi zwiększenie narażenia środowiskowego.¹⁴