Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone Sandoz

Analizy farmakokinetyczne octanu abirateronu oraz abirateronu przeprowadzono po podaniu octanu abirateronu zarówno u osób zdrowych, jak i pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami, a także u osób bez raka, ale z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który jest inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Proces wchłaniania

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po około 2 godzinach. Kluczowym aspektem farmakokinetyki abirateronu jest znaczący wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Przyjmowanie leku z posiłkiem powoduje nawet 10-krotne zwiększenie wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) oraz 17-krotne zwiększenie Cmax w porównaniu do podania na czczo. Nasilenie tego efektu jest zależne od zawartości tłuszczu w posiłku.²

Ze względu na dużą zmienność ekspozycji na lek, wynikającą z różnorodności składu i zawartości posiłków, abirateronu nie należy przyjmować razem z jedzeniem. Zaleca się przyjmowanie leku co najmniej jedną godzinę przed lub co najmniej dwie godziny po posiłku. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co zapewnia odpowiednią biodostępność substancji czynnej.³

Dystrybucja leku

Abirateron charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,8%, co udokumentowano w badaniach z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi około 5 630 l, co wskazuje na znaczącą dystrybucję abirateronu w tkankach obwodowych. Ta duża objętość dystrybucji sugeruje, że lek dociera do tkanek docelowych i miejsc działania poza układem krążenia.⁴

Metabolizm abirateronu

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu, związek ulega sekwencyjnym przemianom metabolicznym. Początkowo octan abirateronu podlega hydrolizie do abirateronu, który następnie jest poddawany dalszym przemianom metabolicznym. Proces biotransformacji abirateronu obejmuje głównie:

• Sulfuryzację
• Hydroksylację
• Utlenianie

Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie. Badania z użyciem znakowanego izotopowo leku wykazały, że większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) stanowią metabolity abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, dominującą rolę odgrywają dwa główne: siarczan abirateronu oraz siarczan N-tlenku abirateronu, z których każdy stanowi około 43% całkowitej promieniotwórczości.⁵

Eliminacja leku

Średni okres półtrwania abirateronu w osoczu u zdrowych osób wynosi około 15 godzin. Badania z zastosowaniem znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu wykazały, że po doustnym podaniu dawki 1000 mg, około 88% dawki promieniotwórczej jest wydalane z kałem, a tylko około 5% z moczem. W kale dominującymi składnikami są niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki).⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Farmakokinetykę octanu abirateronu badano u osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym stopniu nasilenia. Wyniki tych badań przedstawia poniższa tabela:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano 11% zwiększenie całkowitego narażenia organizmu na abirateron (AUC) po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1000 mg. Średni okres półtrwania leku wydłużył się do około 18 godzin. Pacjenci ci nie wymagają dostosowania dawki.⁷

W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa Child-Pugh B) całkowite narażenie na abirateron zwiększyło się o 260%, a okres półtrwania wydłużył do około 19 godzin. U takich pacjentów zastosowanie octanu abirateronu należy rozważnie ocenić, a korzyści powinny jednoznacznie przeważać nad ryzykiem.⁸

Przeprowadzono również odrębne badanie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC abirateronu zwiększyło się o około 600%, a wolna frakcja leku wzrosła o 80%. Ze względu na znaczne zmiany parametrów farmakokinetycznych, stosowanie octanu abirateronu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁹

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności w trakcie leczenia, może być konieczne zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki, zależnie od oceny klinicznej.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono porównując pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek.¹¹

W oparciu o uzyskane wyniki nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, nawet z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych klinicznych dotyczących pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i jednoczesnym występowaniem ciężkich zaburzeń czynności nerek, dlatego u takich pacjentów zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii octanem abirateronu.¹²