Działania niepożądane
Abiraterone Sandoz 500 mg

Działania niepożądane leku Abiraterone Sandoz

Abirateron (Abiraterone Sandoz, 500 mg, tabletki powlekane) jest lekiem stosowanym w terapii zaawansowanego raka gruczołu krokowego z przerzutami. Jak każdy lek, abirateron może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego pacjenta one wystąpią. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa oraz potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem tego produktu leczniczego.¹

Profil bezpieczeństwa abirateronu

W badaniach klinicznych fazy 3, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (u ≥10% pacjentów) były: obrzęk obwodowy, hipokaliemia (obniżone stężenie potasu we krwi), nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT), co wskazuje na potencjalną hepatotoksyczność. Wśród innych istotnych działań niepożądanych należy wymienić choroby serca, hepatotoksyczność, złamania kości oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Mechanizm działania abirateronu powoduje, że lek może wywoływać nadciśnienie, hipokaliemię i zastój płynów. W porównaniu z placebo, w badaniach fazy 3 odnotowano istotnie wyższą częstość tych działań niepożądanych u pacjentów leczonych octanem abirateronu: hipokaliemia (18% vs. 8%), nadciśnienie (22% vs. 16%) oraz zastój płynów/obrzęk obwodowy (23% vs. 17%).³

Szczególną uwagę należy zwrócić na ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. i 4. wg CTCAE), które występowały z następującą częstością: hipokaliemia (6% vs. 1%), nadciśnienie (7% vs. 5%) oraz zastój płynów/obrzęk obwodowy (1% vs. 1%). Co istotne, reakcje mineralokortykosteroidowe można skutecznie leczyć, a jednoczesne stosowanie kortykosteroidów zmniejsza zarówno częstość, jak i nasilenie tych działań niepożądanych.⁴

Zestawienie działań niepożądanych abirateronu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych abirateronu, obserwowanych zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane zostały pogrupowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu przedstawiono poniżej wg kategorii częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (5

Ciężkie działania niepożądane abirateronu

U pacjentów leczonych octanem abirateronu wystąpiły ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. i 4.) z następującą częstością:⁶

• Hipokaliemia – u 5% pacjentów (stopień 3.)
• Infekcje dróg moczowych – u 2% pacjentów (stopień 3.)
• Zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT – u 4% pacjentów (stopień 3.)
• Nadciśnienie tętnicze – u 6% pacjentów (stopień 3.)
• Złamania – u 2% pacjentów (stopień 3.)
• Obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków – u 1% pacjentów (stopień 3.)

Ponadto odnotowano przypadki hipertriglicerydemii stopnia 3. i dławicy piersiowej u mniej niż 1% pacjentów. Działania niepożądane stopnia 4. (zagrażające życiu) również występowały u mniej niż 1% pacjentów i obejmowały: infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemię, niewydolność serca, migotanie przedsionków oraz złamania.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dławica piersiowa wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 7

Działania niepożądane w różnych populacjach pacjentów

W populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) stwierdzono wyższą częstość nadciśnienia (36,7%) w porównaniu do częstości w badaniach 301 i 302 (odpowiednio 11,8% i 20,2%). Podobnie hipokaliemia występowała częściej u pacjentów wrażliwych na hormony (20,4%) w porównaniu do badań 301 i 302 (odpowiednio 19,2% i 14,9%).⁸

Należy również zwrócić uwagę, że częstość i nasilenie działań niepożądanych były większe w następujących podgrupach pacjentów:⁹

• Pacjenci z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 (gorszym stanem ogólnym)
• Pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat)

Szczegółowe opisy wybranych działań niepożądanych

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

Z badań klinicznych fazy 3 wykluczono pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, przebytym zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, a także pacjentów z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca określonych klas według NYHA.<sup data-drug="Abiraterone Sandoz" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dławicą piersiową lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 10

Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach (zarówno otrzymujący abirateron, jak i placebo) jednocześnie otrzymywali leczenie supresją androgenową (głównie analogi LHRH), które wiąże się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹¹

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach 3 fazy u pacjentów stosujących octan abirateronu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo była następująca:¹²

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs. 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs. 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs. 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs. 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs. 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących octan abirateronu raportowano przypadki hepatotoksyczności, objawiające się zwiększeniem aktywności aminotransferaz (AlAT, AspAT) oraz stężenia całkowitego bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3. i 4. (np. AlAT lub AspAT zwiększone o >5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o >1,5 x GGN) wystąpiła u około 6% pacjentów leczonych octanem abirateronu, najczęściej w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>13}

W badaniu 3011 stwierdzono hepatotoksyczność stopnia 3. lub 4. u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Z powodu hepatotoksyczności leczenie musiało przerwać 10 pacjentów: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2., sześciu ze stopnia 3. i dwóch ze stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano żadnego zgonu z powodu hepatotoksyczności.¹⁴

Ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności było większe u pacjentów, u których wartości wyjściowe AlAT lub AspAT były podwyższone. W takich przypadkach częściej dochodziło do zwiększenia wartości testów czynnościowych wątroby w porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi leczenie z prawidłowymi wartościami.¹⁵

Protokół postępowania w przypadku zwiększenia wartości AlAT lub AspAT o >5 x GGN lub bilirubiny o >3 x GGN obejmował wstrzymanie lub całkowite przerwanie leczenia abirateronem. W dwóch przypadkach zaobserwowano znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby: u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doszło do zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu leku testy wróciły do normy, a u jednego pacjenta możliwe było wznowienie leczenia bez ponownego wzrostu wartości testów. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników testów czynnościowych wątroby. Tych dwóch pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby doświadczyło zwiększenia AlAT lub AspAT od 15 do 40 x GGN i zwiększenia bilirubiny od 2 do 6 x GGN. Po odstawieniu octanu abirateronu, u obu pacjentów testy czynnościowe wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego zwiększania się wyników testów.”>16}

W badaniu 302 odnotowano zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. u 35 pacjentów (6,5%) leczonych abirateronem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi przerzutami do wątroby i 1 ze zwiększeniem AspAT utrzymującym się przez około 3 tygodnie po podaniu ostatniej dawki abirateronu).¹⁷

W badaniach fazy 3 rezygnacja z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby dotyczyła 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków śmiertelnych z powodu hepatotoksyczności.¹⁸

Ryzyko hepatotoksyczności zostało zminimalizowane w badaniach klinicznych poprzez wykluczenie pacjentów z wyjściowym zapaleniem wątroby lub znaczącymi nieprawidłowościami w wynikach testów czynnościowych wątroby. W poszczególnych badaniach zastosowano następujące kryteria wykluczenia:¹⁹

• Badanie 3011: pacjenci z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN, bilirubiny >1,5 x GGN oraz pacjenci z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzuszem lub zaburzeniami krwotocznymi wynikającymi z dysfunkcji wątroby. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>20}
• Badanie 301: pacjenci z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN bez przerzutów do wątroby i >5 x GGN w przypadku obecności przerzutów do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>21}
• Badanie 302: pacjenci z przerzutami do wątroby oraz z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 x GGN.²²

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach, stosowano protokół postępowania obejmujący przerwanie leczenia i pozwolenie na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników do wartości wyjściowych. Nie wznawiano leczenia u pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT o >20 x GGN. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów nie zostało ustalone. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów. Mechanizm hepatotoksyczności nie jest poznany.”>23}

Dokładny mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem abirateronu nie został dotychczas poznany.²⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁵