Mechanizm działania octanu abirateronu

Octan abirateronu jest prolekiem, który w warunkach in vivo ulega przekształceniu do aktywnej formy – abirateronu. Substancja ta działa jako selektywny inhibitor biosyntezy androgenów poprzez hamowanie aktywności enzymu CYP17, który wykazuje podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie biosyntezy androgenów, zarówno w jądrach i nadnerczach, jak i w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.¹

Proces katalizowany przez CYP17 obejmuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – dehydroepiandrosteronu (DHEA) i androstendionu. Przemiana ta zachodzi w reakcji 17α-hydroksylacji i następnie rozerwania wiązania C17,20. Zablokowanie tej ścieżki metabolicznej przez abirateron skutkuje nie tylko zmniejszeniem produkcji androgenów, ale również prowadzi do zwiększonego wytwarzania mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co ma istotne znaczenie kliniczne.²

Działanie farmakodynamiczne

Głównym efektem farmakodynamicznym abirateronu jest znaczące obniżenie stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, poziomy te są niższe niż wartości uzyskiwane przy zastosowaniu standardowych metod kastracji farmakologicznej (analogi LHRH) lub chirurgicznej (orchidektomia). Wynika to z mechanizmu działania abirateronu, który blokuje nie tylko gonadalne, ale również nadnerczowe i wewnątrznowotworowe źródła androgenów poprzez selektywne hamowanie enzymu CYP17.³

W praktyce klinicznej, jako biomarker odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego wykorzystuje się poziom PSA (swoisty antygen sterczowy). Wyniki badania klinicznego fazy 3 u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii taksanami wykazały, że znaczącą odpowiedź w postaci co najmniej 50% redukcji wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych uzyskało 38% pacjentów leczonych octanem abirateronu, podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 10%.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa abirateronu została przeprowadzona w ramach czterech randomizowanych, wieloośrodkowych badań klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo. Badania te (oznaczone jako 3011, 302, 301 i STAMPEDE) objęły zróżnicowane populacje pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, w tym:⁵

• pacjentów z przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC)
• pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC)
• pacjentów z hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego wysokiego ryzyka bez przerzutów (HSCP)

Badanie 3011 (LATITUDE)

Badanie LATITUDE (3011) skupiało się na pacjentach ze świeżo zdiagnozowanym przerzutowym, hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), u których rozpoznanie postawiono w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją. Do badania kwalifikowani byli pacjenci z czynnikami wysokiego ryzyka, które definiowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących kryteriów:⁶

1. Suma w skali Gleasona ≥8 – wskazująca na wysoki stopień złośliwości histologicznej nowotworu
2. Obecność 3 lub więcej zmian przerzutowych w badaniu obrazowym kości
3. Stwierdzenie mierzalnych przerzutów do narządów trzewnych (z wykluczeniem przerzutów do węzłów chłonnych)

Schemat leczenia w badaniach klinicznych

W grupie otrzymującej aktywne leczenie, pacjentom podawano octan abirateronu w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu wynoszącą 5 mg raz na dobę. Dodatkowo wszyscy pacjenci otrzymywali standardową terapię supresji androgenowej (ADT) za pomocą agonisty LHRH lub orchidektomii. Natomiast w grupie kontrolnej stosowano supresję androgenową wraz z placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁷

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Abirateron jest sklasyfikowany jako lek stosowany w terapii hormonalnej, należący do grupy innych antagonistów hormonów i ich pochodnych. Produkt leczniczy Abiraterone Sandoz ma przypisany kod ATC: L02BX03.⁸