toksyczność wielokrotnego podania
Toksyczność wielokrotnego podania to rodzaj badania toksykologicznego, które ocenia potencjalne szkodliwe efekty substancji chemicznej podawanej organizmowi w powtarzalnych dawkach przez dłuższy okres. W przeciwieństwie do badań toksyczności ostrej, które koncentrują się na skutkach jednorazowej ekspozycji, toksyczność wielokrotnego podania pozwala ocenić efekty kumulacyjne, długoterminowe zmiany adaptacyjne organizmu oraz uszkodzenia narządów występujące po regularnej ekspozycji.
Badania toksyczności wielokrotnego podania są kluczowym elementem oceny bezpieczeństwa leków, dodatków do żywności, pestycydów i innych substancji chemicznych. Najczęściej prowadzone są na modelach zwierzęcych z podawaniem substancji przez 28 lub 90 dni (badania podostre i podprzewlekłe) lub przez okres powyżej 6 miesięcy (badania przewlekłe). Podczas testów monitoruje się parametry biochemiczne, hematologiczne, zmiany masy ciała oraz prowadzi się badania histopatologiczne narządów po zakończeniu eksperymentu.
Wyniki badań toksyczności wielokrotnego podania są podstawą do ustalenia wartości NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom niewywołujący obserwowalnych efektów niepożądanych) oraz do określenia bezpiecznych dawek dla ludzi. Pozwalają również zidentyfikować narządy docelowe dla toksyczności badanej substancji oraz mechanizmy toksycznego działania. W praktyce klinicznej znajomość profilu toksyczności wielokrotnego podania ma istotne znaczenie przy długotrwałej farmakoterapii, szczególnie w przypadku leków stosowanych w chorobach przewlekłych.
Powiązane wpisy
- Leksykon substancji czynnych
Ranitydyna – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące ranitydyny, obejmujące badania farmakologicznego bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania karcynogennego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa, potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa tej substancji. Badania toksyczności wielokrotnego podania nie wykazały istotnych efektów toksycznych, a testy genotoksyczności na szczepach Salmonella i Escherichia coli nie wykazały działania mutagennego. W badaniach karcynogenności na szczurach i myszach, przy dawkach sięgających 2 g/kg masy ciała, nie stwierdzono działania rakotwórczego. Ponadto, podawanie ranitydyny w dawkach do 160-krotnie wyższych niż zalecane u ludzi nie wpływało negatywnie na płodność i rozwój potomstwa u zwierząt doświadczalnych.
bezpieczeństwo farmakologiczne, bezpieczeństwo genetyczne, ciąża, dawka terapeutyczna, działanie karcynogenne, działanie mutagenne, działanie rakotwórcze, Escherichia coli, genotoksyczność, płodność, preparat leczniczy, ranitydyna, Salmonella, test bakteryjny, toksyczność, toksyczność wielokrotnego podania, układ moczowy, układ nerwowy, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy, wpływ na rozród - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Iwabradyna Synthon 5 mg
Przedkliniczne badania iwabradyny wykazały korzystny profil bezpieczeństwa farmakologicznego, toksykologicznego oraz genotoksycznego, bez istotnych działań niepożądanych przy podawaniu wielokrotnym. Nie stwierdzono potencjału rakotwórczego ani negatywnego wpływu na płodność u szczurów, jednak podczas organogenezy u zwierząt (szczury, króliki) zaobserwowano potencjalne działanie teratogenne, w tym zwiększoną częstość wad serca i wrodzony brak palców przy ekspozycji na dawki terapeutyczne. W badaniach okulistycznych na psach (dawki 2, 7, 24 mg/kg/dobę) odnotowano przemijające zmiany w siatkówce, które nie prowadziły do trwałych uszkodzeń i były związane z farmakodynamicznym mechanizmem działania leku, a nie toksycznością.
bezpieczeństwo farmakologiczne, dawka terapeutyczna, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, funkcje rozrodcze, genotoksyczność, iwabradyna, narząd wzroku, organogeneza, potencjał karcinogenny, prąd If, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotnego podania, uszkodzenie oka, wada serca, wrodzony brak palców, zmiany siatkówki - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Sunitynib Adamed 12,5 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa sunitynibu wykazały toksyczność wielonarządową przy klinicznie istotnych stężeniach w osoczu zwierząt, obejmującą przewód pokarmowy (nudności, biegunki), nadnercza (przekrwienie, krwotoki, martwica), układ limfatyczny i krwiotwórczy (zmniejszenie komórek szpiku, zanik tkanki limfoidalnej), trzustkę zewnątrzwydzielniczą (degranulacja i martwica komórek pęcherzykowych), ślinianki (przerost gronek), stawy (zgrubienie płytki wzrostu) oraz układ rozrodczy (zanik macicy, zmniejszenie wzrostu pęcherzyków jajnikowych). Zmiany te były w większości odwracalne po 2-6 tygodniach od zakończenia terapii. Dodatkowo odnotowano wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie LVEF, zanik kanalików jądrowych, rozrost komórek mezangium nerek, krwotoki z przewodu pokarmowego i jamy ustnej oraz przerost komórek płata przedniego przysadki. Badania genotoksyczności wykazały brak mutagenności i klastogenności in vivo, choć obserwowano poliploidię in vitro. Potencjał rakotwórczy potwierdzono w modelach zwierzęcych przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc./dobę (myszy rasH2) i 1-3 mg/kg mc./dobę (szczury), z występowaniem nowotworów żołądka, dwunastnicy, śródbłoniaka krwionośnego oraz guzów chromochłonnych nadnerczy.
aberracje chromosomalne, atrezja pęcherzyków, badania in vitro, badanie toksyczności, działanie klastogenne, działanie teratogenne, frakcja wyrzutowa lewej komory, gruczoły Brunnera, guz chromochłonny, hiperplazja błony śluzowej, komórki mezangialne, krwotok z przewodu pokarmowego, limfocyty krwi obwodowej, mysz transgeniczna, odstęp QTc, opóźnienie kostnienia, potencjał rakotwórczy, przekrwienie kory nadnerczy, przewód pokarmowy, resorpcja zarodka, rozrost rdzenia nadnerczy, rozszczep podniebienia, rozszczep wargi, rozwój postnatalny, sunitynib, szpik kostny, toksyczność wielokrotnego podania, trzustka zewnątrzwydzielnicza, utrata ciąży po zagnieżdżeniu, wada rozwojowa szkieletu, zanik kanalików jądrowych, zanik tkanki limfoidalnej, zwyrodnienie ciałka żółtego - Leksykon substancji czynnych
Haloperydol – Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dane przedkliniczne dotyczące haloperydolu wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym w zalecanych dawkach terapeutycznych. Badania toksyczności wielokrotnego podania oraz genotoksyczności nie wykazały istotnego ryzyka dla człowieka. W badaniach na gryzoniach zaobserwowano wpływ na funkcje rozrodcze, w tym obniżenie płodności, ograniczoną teratogenność oraz działanie embriotoksyczne. W kontekście działania karcinogennego odnotowano zależny od dawki wzrost częstości gruczolaków przysadki mózgowej i nowotworów gruczołów sutkowych u samic myszy, co może być związane z hiperprolaktynemią indukowaną blokadą receptorów dopaminowych D2. Znaczenie tych obserwacji dla ryzyka u ludzi pozostaje niejasne i wymaga dalszych badań.
działanie embriotoksyczne, działanie karcinogenne, gruczolak przysadki mózgowej, haloperydol, hiperprolaktynemia, kanał potasowy hERG, komorowe zaburzenie rytmu serca, nowotwór gruczołu sutkowego, odstęp QTc, potencjał genotoksyczny, receptor dopaminowy D2, stężenie w osoczu, teratogenność, toksyczność embrionalna, toksyczność wielokrotnego podania, układ sercowo-naczyniowy, wpływ na rozrodczość, wydłużenie odstępu QT, zaburzenie rytmu serca - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rosufy 40 mg
Rozuwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Rosufa, została poddana szerokim badaniom przedklinicznym obejmującym aspekty farmakologiczne i toksykologiczne. Badania te nie wykazały istotnego ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego u ludzi. Niemniej jednak, nie przeprowadzono szczegółowych analiz wpływu na kanał potasowy hERG, co pozostawia lukę w ocenie potencjalnego ryzyka arytmii. W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zmiany histopatologiczne w wątrobie u myszy i szczurów oraz zmiany w pęcherzyku żółciowym u psów, które nie występowały u małp, wskazując na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową. Te efekty pojawiały się przy ekspozycji zbliżonej do klinicznej, jednak nie były potwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi.
badania farmakologiczne, badania przedkliniczne, dawka toksyczna, działanie rakotwórcze, efekt toksyczny, ekspozycja ustrojowa, genotoksyczność, kanał potasowy hERG, pęcherzyk żółciowy, rozuwastatyna, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotnego podania, uszkodzenie jąder, zaburzenia rytmu serca, zmiany histopatologiczne wątroby - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Doxazosin Aurobindo 1 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa doksazosyny, substancji czynnej leku Doxazosin Aurobindo, wykazały korzystny profil bezpieczeństwa. Konwencjonalne testy farmakologiczne oraz badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nie ujawniły istotnych zagrożeń dla pacjentów, potwierdzając akceptowalną tolerancję leku przy długotrwałym stosowaniu. Testy genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały potencjału mutagennego ani onkogennego, co wskazuje na niskie ryzyko uszkodzeń genetycznych i indukcji nowotworów. Ponadto, ocena tolerancji ze strony układu pokarmowego nie wykazała nieprawidłowości, co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
aberracja chromosomowa, badanie przedkliniczne, badanie toksyczności, bezpieczeństwo farmakologiczne, doksazosyna, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, efekt onkogenny, genotoksyczność, laktacja, materiał genetyczny, potencjał mutagenny, przeżywalność płodu, stężenie osoczowe, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność wielokrotnego podania, uszkodzenie DNA, wada wrodzona, znakowanie promieniotwórcze - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Apixaban Aurovitas 2,5 mg
Dane przedkliniczne dotyczące apiksabanu wskazują na brak istotnych zagrożeń toksykologicznych przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu wykazały jedynie nieznaczne krwawienia, co jest zgodne z mechanizmem działania leku jako inhibitora krzepnięcia. Warto podkreślić, że wrażliwość zwierząt laboratoryjnych na działanie antykoagulacyjne jest niższa niż u ludzi, co wymaga ostrożnej interpretacji wyników. Apiksaban nie wykazał potencjału mutagennego ani rakotwórczego, a także nie wpłynął negatywnie na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy. Badania na młodych osobnikach potwierdziły podobny profil bezpieczeństwa jak u dorosłych, z uwzględnieniem różnic w dojrzałości układu krzepnięcia.
aktywny transport leku, apiksaban, AUC, dysfagia, działanie antykoagulacyjne, działanie teratogenne, farmakologia bezpieczeństwa, genotoksyczność, krzepnięcie krwi, ośrodkowy układ nerwowy, potencjał genotoksyczny, potencjał mutagenny, potencjał rakotwórczy, przenikanie leku do mleka, rozwój zarodkowo-płodowy, stężenie leku w mleku, stężenie maksymalne, stężenie w osoczu, toksyczność wielokrotnego podania, toksyczny wpływ na płodność, układ oddechowy, układ sercowo-naczyniowy - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Caspofungin Zentiva 50 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa kaspofunginy obejmowały toksykologię, teratologię oraz ocenę funkcji rozrodczych na modelach zwierzęcych (szczury, małpy). Po wielokrotnym dożylnym podaniu dawek do 7-8 mg/kg masy ciała zaobserwowano reakcje w miejscu wstrzyknięcia (szczury, małpy), objawy uwalniania histaminy (szczury) oraz hepatotoksyczność (małpy). W badaniach teratogennych u ciężarnych szczurów dawka 5 mg/kg indukowała istotne zmiany rozwojowe u płodów, takie jak spadek masy ciała, niepełne kostnienie kręgów, kości mostka i czaszki oraz zwiększoną częstość żeber szyjnych, powiązane z działaniami niepożądanymi u matek, w tym uwalnianiem histaminy.
badanie in vitro, badanie in vivo, badanie toksykologiczne, działanie niepożądane, działanie rakotwórcze, genotoksyczność, histamina, kaspofungina, kostnienie, model zwierzęcy, płodność, rozwój płodowy, rozwój zarodkowy, szpik kostny, toksyczność wielokrotnego podania, uwolnienie histaminy, wątroba, żebra szyjne - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Emoxen 500 mg + 20 mg
Preparat Emoxen zawiera naproksen (500 mg) oraz ezomeprazol (20 mg), które działają synergistycznie, łącząc efekt przeciwzapalny z ochroną błony śluzowej przewodu pokarmowego. Przedkliniczne badania bezpieczeństwa obu substancji wykazały brak istotnych interakcji farmakologicznych, farmakokinetycznych czy toksykologicznych między nimi. Naproksen, jako niesteroidowy lek przeciwzapalny, wykazuje działania niepożądane związane z zahamowaniem syntezy prostaglandyn, takie jak podrażnienie błony śluzowej żołądka i jelit oraz nefrotoksyczność. W modelach zwierzęcych podawanie naproksenu w trzecim trymestrze ciąży powodowało trudności porodowe, co jest typowe dla tej klasy leków ze względu na wpływ na syntezę prostaglandyn.
błona śluzowa przewodu pokarmowego, działanie przeciwzapalne, działanie rakotwórcze, ezomeprazol, genotoksyczność, hipergastrynemia, hiperplazja komórek ECL, inhibitor pompy protonowej, interakcja farmakologiczna, komórki enterochromaffinopodobne, naproksen, niesteroidowy lek przeciwzapalny, podrażnienie przewodu pokarmowego, rakowiak, synteza prostaglandyn, toksyczność wielokrotnego podania, toksykologia, trymestr ciąży, uszkodzenie nerek, wydzielanie kwasu solnego, zapalenie błony śluzowej - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Rivaroxaban Medreg 15 mg
Przedkliniczne badania rywaroksabanu wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa w standardowych testach farmakologicznych, obejmujących toksyczność po podaniu jednokrotnym, fototoksyczność, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano wzrost stężeń immunoglobulin IgG i IgA w osoczu szczurów przy ekspozycji o znaczeniu klinicznym, co wiąże się z farmakodynamicznym mechanizmem działania leku. Nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów, jednakże rywaroksaban wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję, manifestujący się powikłaniami krwotocznymi, poronieniami, zaburzeniami kostnienia, zmianami w wątrobie płodu oraz zwiększoną częstością wad rozwojowych, co wskazuje na potencjalne ryzyko stosowania w ciąży.
aktywność farmakodynamiczna, antykoagulant, badanie farmakologiczne bezpieczeństwa, działanie rakotwórcze, działanie toksyczne, efekt krwotoczny, genotoksyczność, immunoglobulina, krwawienie okołoporodowe, łożysko, narząd docelowy, plamka wątrobowa, poronienie, powikłanie krwotoczne, rywaroksaban, toksyczność reprodukcyjna, toksyczność rozwojowa, toksyczność wielokrotnego podania, wada rozwojowa, wątroba płodu, zaburzenie kostnienia - Leksykon leków
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie – Formetic 850 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa metforminy chlorowodorku, substancji czynnej preparatu Formetic 850 mg, wykazały brak istotnych działań niepożądanych w konwencjonalnych testach farmakologicznych, obejmujących układ sercowo-naczyniowy, oddechowy oraz ośrodkowy układ nerwowy. Długoterminowe badania toksyczności po wielokrotnym podaniu nie ujawniły efektów toksycznych, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku zgodnie z zaleceniami. Testy genotoksyczności, w tym mutacje genowe in vitro, aberracje chromosomowe oraz uszkodzenia DNA in vivo, dały wyniki negatywne, wskazując na brak potencjału genotoksycznego metforminy. Ponadto, badania rakotwórczości nie wykazały zwiększonego ryzyka nowotworów nawet przy długotrwałej ekspozycji na substancję.
aberracja chromosomowa, badanie genotoksyczności, bezpieczeństwo farmakologiczne, cukrzyca typu 2, działanie rakotwórcze, działanie teratogenne, metformina chlorowodorek, mutacja genowa in vitro, ośrodkowy układ nerwowy, potencjał genotoksyczny, rozrodczość, rozwój pourodzeniowy, rozwój zarodkowo-płodowy, toksyczność wielokrotnego podania, układ sercowo-naczyniowy, uszkodzenie DNA, wada rozwojowa, życie płodowe