Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sunitynib Adamed 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sunitynibu

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego dla sunitynibu obejmuje kompleksowe badania na modelach zwierzęcych, dotyczące potencjalnej toksyczności przy wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Dane te stanowią istotne źródło informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem pacjentów.

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, wykazano wpływ sunitynibu na różne układy narządów. Główne narządy dotknięte działaniem toksycznym to:

• Przewód pokarmowy – obserwowano nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – stwierdzono przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego oraz zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Zewnątrzwydzielnicza część trzustki – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków jajnikowych

Wszystkie wymienione zmiany obserwowano przy klinicznie istotnych stężeniach sunitynibu w osoczu zwierząt. Większość tych zmian miała charakter odwracalny i ustępowała w ciągu 2-6 tygodni od zakończenia podawania leku.¹

Dodatkowo w badaniach wykazano inne działania obejmujące:

• Wydłużenie odstępu QTc
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Zanik kanalików jądrowych
• Rozrost komórek mezangium w nerkach
• Krwotok z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Przerost komórek płata przedniego przysadki

Należy zauważyć, że zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są najprawdopodobniej związane z farmakologicznym mechanizmem działania sunitynibu.²

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności sunitynibu przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w testach bakteryjnych (test Amesa) z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Lek nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej w warunkach in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno w przypadku zastosowania aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Sunitynib nie wykazywał działania klastogennego w szpiku kostnym szczurów in vivo

Nie przeprowadzono oceny potencjalnej genotoksyczności głównego czynnego metabolitu sunitynibu.³

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy sunitynibu oceniano w kilku badaniach na modelach zwierzęcych:

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 – miesięczne

W krótkoterminowym badaniu trwającym 1 miesiąc, podczas którego podawano doustnie sunitynib myszom transgenicznych rasH2 w dawkach 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc./dobę w sposób ciągły, zaobserwowano wystąpienie raka i rozrostu gruczołów Brunnera w dwunastnicy przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc./dobę).⁴

Badanie na myszach transgenicznych rasH2 – sześciomiesięczne

W badaniu rakotwórczości trwającym 6 miesięcy, podczas którego podawano doustnie sunitynib myszom transgenicznych rasH2 w dawkach 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:

• Przypadki raka żołądka i dwunastnicy
• Zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego
• Hiperplazję błony śluzowej żołądka

Zmiany te obserwowano podczas stosowania dawek ≥ 25 mg/kg mc./dobę po 1 lub 6 miesiącach leczenia, co odpowiada ekspozycji ≥ 7,3 razy większej niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową.⁵

Badanie na szczurach – dwuletnie

W badaniu rakotwórczości trwającym 2 lata, przeprowadzonym na szczurach, sunitynib podawano w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc./dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano:

• Zwiększony odsetek guzów chromochłonnych i rozrost rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc./dobę przez ponad 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy występował przy dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów (ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów) i przy dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Znaczenie dla ludzi obserwowanych u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu nie zostało jednoznacznie ustalone. ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową). Rak gruczołów Brunner’a w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, a rozrost komórek błony śluzowej był jednoznaczny w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc./dobę u samców szczurów, co stanowiło odpowiednio ≥ 0,9, 7, 8 i 7,8 razy większą ekspozycję niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową. Nie ustalono znaczenia dla ludzi obserwowanych u mysz transgenicznych rasH2 i szczurów nowotworów w badaniach nad rakotwórczością sunitynibu.”>6}

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne oceniały wpływ sunitynibu na płodność, rozwój zarodków i płodów oraz rozwój postnatalny.

Wpływ na płodność

W dedykowanych badaniach toksycznego wpływu na rozród u szczurów nie stwierdzono bezpośredniego wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Natomiast w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych na szczurach i małpach obserwowano:

• U samic: oddziaływanie na płodność w postaci atrezji pęcherzyków, zwyrodnienia ciałek żółtych, zmian błony śluzowej macicy oraz zmniejszenia masy macicy i jajników (przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej)
• U samców: wpływ na płodność w postaci zaniku kanalików jąder, zmniejszenia liczby plemników w najądrzach i zmniejszenia ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych (przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)

Obserwowane zmiany sugerują potencjalny wpływ sunitynibu na funkcje rozrodcze, pomimo braku bezpośredniego wpływu w specyficznych badaniach płodności.⁷

Wpływ na rozwój embrionalny i płodowy

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ sunitynibu na rozwój embrionalno-płodowy:

U szczurów obserwowano:

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych (przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)
• Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu (opóźnienie kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych) przy dawkach ≥ 5 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy

U królików zaobserwowano:

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych (przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi (przy stężeniach w osoczu odpowiadających poziomom klinicznym u ludzi)
• Rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia (przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi)

Wyniki te wskazują na istotny potencjał teratogenny sunitynibu przy dawkach powodujących ekspozycję porównywalną lub wyższą niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi.⁸

Wpływ na rozwój postnatalny

W badaniu rozwoju prenatalnego i postnatalnego na ciężarnych szczurach, którym podawano sunitynib w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc./dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc./dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc./dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Badania te wskazują, że sunitynib może wpływać na rozwój postnatalny przy wyższych dawkach, podczas gdy dawki niższe nie wykazują istotnego toksycznego wpływu na parametry rozrodcze potomstwa.⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane uzyskane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem sunitynibu, szczególnie w odniesieniu do układu rozrodczego, rozwoju płodu oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wymienione efekty toksyczne obserwowano często przy ekspozycjach wyższych niż stosowane w praktyce klinicznej, jednak w niektórych przypadkach (np. teratogenność u królików) występowały one przy poziomach ekspozycji zbliżonych do terapeutycznych u ludzi. Dane te należy brać pod uwagę podczas stosowania sunitynibu u pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem kobiet w wieku rozrodczym oraz kobiet w ciąży.