Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Ocena właściwości farmakokinetycznych sunitynibu została przeprowadzona w badaniach obejmujących 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi. Istotnym jest fakt, że właściwości farmakokinetyczne były zbliżone zarówno w populacji pacjentów z guzami litymi, jak i u zdrowych ochotników, co wskazuje na przewidywalny profil farmakokinetyczny leku.¹

Parametry farmakokinetyczne i dawkowanie

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniowy wzrost parametrów farmakokinetycznych – pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz maksymalne stężenie leku w osoczu (C_max) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas wielokrotnego podawania w ciągu doby sunitynib ulega kumulacji w organizmie, przy czym jego stężenie zwiększa się 3-4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu zwiększa się aż 7-10-krotnie.²

Stan równowagi stężeń sunitynibu i jego podstawowego czynnego metabolitu zostaje osiągnięty w okresie od 10 do 14 dni. W tym czasie łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego metabolitu wynosi 62,9-101 ng/ml. Jest to stężenie docelowe, które na podstawie badań przedklinicznych, uznano za wystarczające do hamowania fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zmniejszenia wzrostu guzów in vivo. Należy podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za znaczącą część (23-37%) całkowitej ekspozycji na lek. Podczas wielokrotnego podawania nie obserwuje się istotnych zmian farmakokinetyki sunitynibu ani jego metabolitu, zarówno przy kilkakrotnym podawaniu w ciągu doby, jak i w trakcie powtarzanych cyklów leczenia.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie (C_max) sunitynibu osiągane jest zazwyczaj po upływie 6-12 godzin (t_max). Istotnym aspektem jest brak wpływu pokarmu na biodostępność sunitynibu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że stopień wiązania sunitynibu z białkami osocza jest bardzo wysoki i wynosi 95%, zaś jego podstawowego czynnego metabolitu – 90%. Wartości te pozostają niezależne od stężenia leku. Pozorna objętość dystrybucji (V_d) sunitynibu jest znaczna i wynosi 2230 l, co jednoznacznie wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek organizmu.⁵

Interakcje metaboliczne

Wartości stałej K_i obliczone in vitro dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) – CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 wskazują, że sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji czynnych metabolizowanych przez te enzymy.⁶

Metabolizm

Sunitynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, który katalizuje reakcję powstawania głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten ulega następnie dalszym przemianom metabolicznym, które również są katalizowane przez izoenzym CYP3A4. Ze względu na kluczową rolę izoenzymu CYP3A4 w metabolizmie sunitynibu, należy unikać równoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenie sunitynibu w osoczu.⁷

Eliminacja

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61%), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% podanej dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit były głównymi związkami wykrywanymi w osoczu, moczu i kale, odpowiadając odpowiednio za 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w zebranych próbkach. Pozostałe metabolity zidentyfikowano w moczu i kale, jednak na ogół nie były one wykrywane w osoczu.⁸

Całkowity klirens leku po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom okres półtrwania sunitynibu wynosi około 40-60 godzin, natomiast jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego – 80-110 godzin.⁹

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wykazały, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do grupy transporterów aktywnie usuwających substraty poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano potencjalną interakcję z gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Badanie to, wieloośrodkowe, otwarte, fazy I/II, miało na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC).¹⁰

W ramach drugorzędowego punktu końcowego badania analizowano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (podawanego w dawce dobowej 250 mg) i sunitynibu [podawanego w dawce dobowej 37,5 mg w kohorcie nr 1 (n = 4) i 50 mg w kohorcie nr 2 (n = 7) w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy]. Wyniki wykazały, że równoczesne podawanie z gefitynibem nie wpływało w sposób klinicznie istotny na wartości C_max i AUC sunitynibu ani parametry farmakokinetyczne łącznej ekspozycji na sunitynib i jego metabolit.¹¹

Należy jednak podkreślić, że ze względu na stosunkowo małą liczbę uczestników badania (N = 7 + 4) oraz umiarkowaną do dużej zmienność osobniczą w zakresie parametrów farmakokinetycznych, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Sunitynib i jego główny metabolit podlegają metabolizmowi przede wszystkim w wątrobie, co czyni tę grupę pacjentów szczególnie istotną w kontekście oceny farmakokinetyki leku. Całkowita ekspozycja na sunitynib podany w pojedynczej dawce była zbliżona u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.¹³

Nie przeprowadzono dotychczas badań z sunitynibem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Warto zaznaczyć, że z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczono osoby z aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) przekraczającą o ponad 2,5 x górną granicę normy, lub o ponad 5,0 x górną granicę normy w przypadku, gdy zwiększenie tych parametrów wiązało się z przerzutami do wątroby.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie stężeń (42-347 ml/min). Wykazano, że ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min).¹⁵

Pomimo że sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), zaobserwowano, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Masa ciała i sprawność fizyczna

Analiza danych demograficznych pod kątem farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani od sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).¹⁷

Płeć

Dostępne dane wskazują na istnienie różnic farmakokinetycznych związanych z płcią. Kobiety mogą mieć o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Jednak ta różnica nie wymaga dostosowywania dawki początkowej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące stosowania sunitynibu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacji zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) i guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi. W celu oceny wpływu wieku oraz rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała), jak również innych zmiennych kowariancji na istotne parametry farmakokinetyczne dla sunitynibu oraz jego czynnego metabolitu, zastosowano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji.¹⁹

Spośród analizowanych zmiennych związanych z wiekiem i rozmiarem ciała, wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent z populacji dzieci i młodzieży, tym mniejszy pozorny klirens. W podobny sposób powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens.²⁰

Na podstawie zintegrowanej populacyjnej analizy farmakokinetycznej danych zbiorczych uzyskanych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne przeprowadzone z udziałem dzieci i młodzieży z guzami litymi i 1 badanie kliniczne z udziałem dzieci i młodzieży z GIST) wykazano, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA, ang. body surface area) stanowiło istotną współzmienną, która wpływała na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.²¹

Na podstawie tej analizy przewiduje się, że po podaniu dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10-1,87 m²) u dzieci i młodzieży uzyska się porównywalną (od 75 do 125% AUC) ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu, jak u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).²²

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży, dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce – MTD – ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pacjentów z populacji dzieci i młodzieży z GIST dawka ta została następnie zwiększona do 22 mg/m² pc., a w dalszej kolejności do 30 mg/m² pc. (tak aby nie przekroczyć dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę), w oparciu o indywidualny profil bezpieczeństwa i tolerancji pacjenta.²³

Ponadto, zgodnie z danymi literaturowymi, u pacjentów pediatrycznych z GIST, obliczona dawka początkowa, która mieściła się w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., mogła być zwiększona nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg/dobę).²⁴