Właściwości farmakodynamiczne sunitynibu

Sunitynib należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC: L01EX01). Charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwnowotworowego, wpływając na procesy wzrostu nowotworów, neoangiogenezy oraz rozsiewu choroby nowotworowej z przerzutami.¹

Mechanizm działania

Sunitynib wykazuje działanie hamujące wobec wielu receptorów kinazy tyrozynowej (RTK), które odgrywają kluczową rolę w patogenezie nowotworów. Lek zidentyfikowano jako wielokierunkowy inhibitor następujących receptorów:

• Receptorów płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα i PDGFRβ)
• Receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3)
• Receptorów czynnika komórek pnia (KIT)
• Kinazy tyrozynowej podobnej do Fms-3 (FLT3)
• Receptorów czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R)
• Receptorów glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET)

Warto zaznaczyć, że główny metabolit sunitynibu wykazuje w testach biochemicznych i komórkowych działanie podobne do związku macierzystego.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i profil bezpieczeństwa sunitynibu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych u pacjentów z trzema głównymi wskazaniami:

• Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) oporne na imatynib lub w przypadku nietolerancji imatynibu
• Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (MRCC)
• Nieoperacyjne nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET)

Ocena skuteczności terapeutycznej opierała się na różnych parametrach w zależności od rodzaju nowotworu:

• W przypadku GIST: czas do wystąpienia progresji nowotworu (TTP) oraz wydłużenie czasu przeżycia
• W przypadku MRCC: czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) oraz wskaźniki obiektywnych odpowiedzi (ORR) u pacjentów wcześniej nieleczonych lub po niepowodzeniu terapii cytokinami
• W przypadku pNET: przeżycie bez progresji choroby

Powyższe parametry stanowiły podstawę do oceny efektywności klinicznej leku w poszczególnych wskazaniach.³

Skuteczność w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST)

Ocenę skuteczności sunitynibu w leczeniu GIST przeprowadzono w dwóch kluczowych badaniach:

Badanie wstępne otwarte

W pierwszym, wstępnym badaniu otwartym z eskalacją dawki uczestniczyło 97 pacjentów z GIST po niepowodzeniu terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej imatynibu: 800 mg). Niepowodzenie leczenia imatynibem wynikało z oporności lub nietolerancji. Spośród 97 uczestników, 55 pacjentów otrzymywało sunitynib w dawce 50 mg według rekomendowanego schematu: 4 tygodnie przyjmowania leku z następującą 2-tygodniową przerwą (schemat 4/2).

W tym badaniu mediana czasu do progresji nowotworu (TTP) wynosiła 34,0 tygodnie (95% CI: 22,0–46,0), co wskazuje na znaczącą aktywność przeciwnowotworową sunitynibu u pacjentów z GIST opornym na imatynib.⁴

Badanie fazy III

Kluczowe badanie fazy III było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z udziałem 312 pacjentów z GIST, którzy nie tolerowali leczenia imatynibem lub u których doszło do progresji choroby podczas terapii imatynibem (mediana maksymalnej dawki dobowej: 800 mg). Uczestników przydzielono losowo w stosunku 2:1 do grup otrzymujących odpowiednio:

• Sunitynib w dawce 50 mg doustnie raz na dobę według schematu 4/2 (207 pacjentów)
• Placebo (105 pacjentów)

Leczenie kontynuowano do momentu wystąpienia progresji choroby lub wycofania z badania z innego powodu. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był czas do progresji nowotworu (TTP).⁵

W trakcie zaplanowanej wcześniej analizy okresowej wykazano, że:

• Mediana TTP w grupie sunitynibu wynosiła:
  • 28,9 tygodnia (95% CI: 21,3; 34,1) w ocenie badacza
  • 27,3 tygodnia (95% CI: 16,0; 32,1) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej
• Mediana TTP w grupie placebo wynosiła:
  • 5,1 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,1) w ocenie badacza
  • 6,4 tygodnia (95% CI: 4,4; 10,0) w ocenie niezależnej komisji weryfikującej

Różnica w czasie do progresji była istotna statystycznie na korzyść sunitynibu. Co istotne, przeżywalność całkowita (OS) również wykazywała statystycznie istotną różnicę na korzyść sunitynibu [współczynnik ryzyka (HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]. Ryzyko zgonu było 2-krotnie wyższe u pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do grupy leczonej sunitynibem.⁶

W związku z pozytywnymi wynikami analizy okresowej w zakresie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, zgodnie z zaleceniem Niezależnej Komisji Monitorującej Badanie (DSMB), badanie zostało odślepione. Pacjentom z grupy placebo zaproponowano leczenie sunitynibem w fazie otwartej badania. Łącznie 255 pacjentów otrzymało sunitynib w otwartej fazie badania, w tym 99 pacjentów pierwotnie przydzielonych do grupy placebo.⁷

Analizy pierwszo- i drugorzędowych punktów końcowych w fazie otwartej badania potwierdziły wyniki uzyskane podczas wcześniejszej analizy okresowej, pokazując istotne korzyści kliniczne stosowania sunitynibu u pacjentów z GIST po niepowodzeniu leczenia imatynibem.⁸