Specjalne ostrzeżenia
Sunitynib Adamed

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania sunitynibu

Sunitynib Adamed jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stosowanie wymaga szczególnej uwagi ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych i interakcji. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego, ze szczególnym uwzględnieniem środków ostrożności, które należy podjąć podczas terapii.¹

Interakcje lekowe i wpływ na metabolizm

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do obniżenia stężenia substancji czynnej w osoczu, co potencjalnie zmniejsza skuteczność terapeutyczną. Podobnie nie zaleca się równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to skutkować podwyższeniem stężenia leku w osoczu i nasileniem działań niepożądanych.²

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Podczas terapii sunitynibem u pacjentów może wystąpić odbarwienie włosów lub skóry. Do innych częstych objawów dermatologicznych zalicza się: suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, występowanie pęcherzy lub wysypki na powierzchni dłoni i podeszwach stóp. Reakcje te zazwyczaj nie występują jednocześnie, mają charakter odwracalny i nie wymagają przerwania leczenia.³

Opisywano również ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki piodermii zgorzelinowej, rumienia wielopostaciowego (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN), z których niektóre kończyły się zgonem. W przypadku wystąpienia objawów SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej) należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem.⁴

Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w zmniejszonej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy byli także jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi.⁵

Krwotoki i krwawienie z guza

W trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano zdarzenia krwotoczne, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu. Rutynowa ocena ryzyka krwotoku powinna uwzględniać pełną morfologię krwi oraz dokładne badanie fizykalne.⁶

Najczęstszym powikłaniem krwotocznym był krwotok z nosa, obserwowany u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu.⁷

Zaobserwowano również przypadki krwotoku z guza, czasem związane z martwicą nowotworu, które mogą wystąpić nagle. W przypadku guzów płuc mogą one mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, niektóre zakończone zgonem.⁸

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci otrzymujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol). W takich przypadkach zaleca się okresowe kontrole obejmujące wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (czas protrombinowy i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Wśród najczęściej obserwowanych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego wymienia się: biegunkę, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. W przypadku wystąpienia tego typu objawów można zastosować leki przeciwwymiotne, przeciwbiegunkowe lub zobojętniające kwas żołądkowy.¹⁰

U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zgłaszano ciężkie powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje, które czasem prowadziły do zgonu.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego związane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy regularnie badać pod kątem nadciśnienia i odpowiednio leczyć. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, które nie poddaje się kontroli farmakologicznej, zaleca się czasowe przerwanie leczenia. Terapię można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego.^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia”>12}

Zaburzenia hematologiczne

W związku ze stosowaniem sunitynibu zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Zdarzenia te były zazwyczaj odwracalne i nie wymagały przerwania leczenia. Jednakże w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki powikłań hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹³

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą występować zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów otrzymujących ten lek zaleca się oznaczenie morfologii krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹⁴

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki kończyły się zgonem. Dane te wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii.¹⁵

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u osób, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, których należy uważnie monitorować pod kątem występowania klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca.¹⁶

Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory na początku leczenia oraz okresowo w trakcie terapii sunitynibem, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiologicznego. U pacjentów, u których nie występują czynniki ryzyka kardiologicznego, również należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej.¹⁷

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy przerwać leczenie sunitynibem i/lub zmniejszyć dawkę.<sup data-drug="Sunitynib Adamed" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>18

Wydłużenie odstępu QT

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes.¹⁹

Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u następujących grup pacjentów:

• Pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie²⁰
• Pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT²¹
• Pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi²²

Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.²³

Zaburzenia zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.²⁴

U pacjentów otrzymujących sunitynib obserwowano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu.²⁵

Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należą: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁶

Tętniak i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie ocenić ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²⁷

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te stany mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu.²⁸

U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy niezwłocznie przerwać terapię sunitynibem i rozpocząć odpowiednie leczenie. Po zaprzestaniu terapii obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.²⁹

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni zgodnie ze standardami medycznymi przed włączeniem terapii sunitynibem.³⁰

W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie monitorować czynność tarczycy co 3 miesiące. Ponadto, pacjenci powinni być starannie obserwowani pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z takimi objawami należy wykonać badania laboratoryjne czynności tarczycy zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.³¹

Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami medycznymi. Warto podkreślić, że zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.³²

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe ani przedmiotowe zapalenia trzustki.³³

Zgłaszano również przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre zakończone zgonem. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie wspomagające.³⁴

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, odnotowano u <1% pacjentów z guzami litymi leczonych tym lekiem.<sup data-drug="Sunitynib Adamed" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 35

Należy regularnie kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) w następujących momentach:

• Przed rozpoczęciem leczenia³⁶
• Podczas każdego cyklu leczenia³⁷
• W przypadku wystąpienia wskazań klinicznych³⁸

W przypadku pojawienia się objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.³⁹

Zaburzenia czynności nerek

Podczas terapii sunitynibem obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem.⁴⁰

Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i/lub niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• Podeszły wiek⁴¹
• Cukrzyca⁴²
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek⁴³
• Niewydolność serca⁴⁴
• Nadciśnienie tętnicze⁴⁵
• Sepsa⁴⁶
• Odwodnienie i/lub hipowolemia⁴⁷
• Rabdomioliza⁴⁸

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.⁴⁹

Tworzenie się przetok

W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami są ograniczone.⁵⁰

Zaburzenia gojenia ran

Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ sunitynibu na ten proces.⁵¹

U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania tego leku po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu.⁵²

Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy

U pacjentów leczonych produktem Sunitynib Adamed zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw). Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie.⁵³

Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sunitynib Adamed należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.⁵⁴

Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną.⁵⁵

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i/lub przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia.⁵⁶

Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia.⁵⁷

Zespół ostrego rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu.⁵⁸

Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują:

• Dużą wielkość guza⁵⁹
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie⁶⁰
• Skąpomocz⁶¹
• Odwodnienie⁶²
• Niedociśnienie tętnicze⁶³
• Kwaśny odczyn moczu⁶⁴

Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć odpowiednie leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Warto rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki.⁶⁵

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Notowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu.⁶⁶

U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie.⁶⁷

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności.⁶⁸

W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu. U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii.⁶⁹

Substancje pomocnicze

Kapsułki Sunitynib Adamed zawierają mannitol, który może mieć lekkie działanie przeczyszczające.⁷⁰