Interakcje
Perampanel

Interakcje substancji perampanel z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Perampanel nie jest uznawany za silny induktor lub inhibitor enzymów cytochromu P450 lub transferazy glukuronylowej (UGT), co wpływa na jego profil interakcji z innymi substancjami leczniczymi. Niemniej jednak, istnieje szereg istotnych klinicznie interakcji, które należy uwzględnić podczas stosowania perampanelu w terapii przeciwpadaczkowej.¹

Interakcje z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Wykazano, że u zdrowych kobiet perampanel podawany przez 21 dni w dawce 12 mg znacząco zmniejsza ekspozycję na lewonorgestrel. Obserwowano zmniejszenie średnich wartości Cmax i AUC o około 40%. Co istotne, wartość AUC etynyloestradiolu nie ulegała zmianie pod wpływem perampanelu w dawce 12 mg, natomiast wartość Cmax była mniejsza o 18%. Taka interakcja nie występowała przy stosowaniu mniejszych dawek perampanelu (4 lub 8 mg/dobę).²

U pacjentek, u których konieczne jest stosowanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę, należy więc uwzględnić możliwość obniżenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych zawierających progesteron. Zaleca się stosowanie dodatkowej, skutecznej metody antykoncepcji, takiej jak wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna czy prezerwatywa.³

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Interakcje perampanelu z innymi przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi zostały dokładnie przebadane w ramach badań klinicznych. Wpływ perampanelu na farmakokinetykę innych leków przeciwpadaczkowych oceniano w zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji z trzech badań klinicznych III fazy z udziałem młodzieży i osób dorosłych z napadami częściowymi. Dodatkowo przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji z dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce do 36 mg oraz z jednego badania fazy II i sześciu badań fazy III z udziałem dzieci, młodzieży i osób dorosłych.⁴

Wpływ leków przeciwpadaczkowych na stężenie perampanelu

W oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi stwierdzono, że niektóre leki przeciwpadaczkowe, które są znanymi induktorami enzymów metabolicznych, znacząco wpływają na całkowity klirens perampanelu:⁵

• Karbamazepina – 3-krotne zmniejszenie stężenia perampanelu
• Fenytoina – 2-krotne zmniejszenie stężenia perampanelu
• Okskarbazepina – 2-krotne zmniejszenie stężenia perampanelu
• Fenobarbital – zmniejszenie stężenia perampanelu o 20%
• Topiramat – zmniejszenie stężenia perampanelu o 20%

⁶

Natomiast następujące leki przeciwpadaczkowe nie wywierały istotnego klinicznie wpływu na klirens perampanelu:⁷

• Klobazam – brak wpływu
• Klonazepam – brak wpływu
• Lamotrygina – brak wpływu
• Lewetiracetam – brak wpływu
• Kwas walproinowy – brak wpływu
• Zonisamid – brak wpływu

⁸

Należy wziąć pod uwagę te interakcje przy planowaniu terapii, uzupełnianiu schematu leczenia o wymienione leki przeciwpadaczkowe lub w przypadku ich odstawiania.⁹

Wpływ perampanelu na stężenie innych leków przeciwpadaczkowych

W analizie farmakokinetyki populacyjnej pacjentów z napadami częściowymi wykazano, że perampanel, nawet w najwyższych poddawanych ocenie dawkach (12 mg/dobę), nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na klirens większości stosowanych jednocześnie leków przeciwpadaczkowych:¹⁰

• Klonazepam – brak wpływu
• Lewetiracetam – brak wpływu
• Fenobarbital – brak wpływu
• Fenytoina – brak wpływu
• Topiramat – brak wpływu
• Zonisamid – brak wpływu
• Karbamazepina – zwiększenie o 35%*
• Klobazam – zmniejszenie o <10%
• Lamotrygina – zmniejszenie o <10%
• Kwas walproinowy – zmniejszenie o <10%

<sup data-drug="Fypalan" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="Zmniejszenie o <10% […] Zmniejszenie o <10% […] Brak wpływu […] Zmniejszenie o <10% […] Brak wpływu […] Zwiększenie o 35%¹⁾ […] Brak wpływu […] Brak wpływu […] Brak wpływu […] Zmniejszenie o 11

* Nie oceniano jednak aktywnego metabolitu monohydroksykarbazepiny.¹²

Jedynym lekiem przeciwpadaczkowym, dla którego perampanel wywierał istotny wpływ, była okskarbazepina. Wykazano, że perampanel zmniejsza klirens okskarbazepiny o 26%. Okskarbazepina jest szybko metabolizowana przez reduktazę cytozolową do aktywnego metabolitu – monohydroksykarbazepiny. Nie jest jednak znany dokładny wpływ perampanelu na stężenie tego aktywnego metabolitu.¹³

Perampanel powinien być podawany w dawce pozwalającej na uzyskanie działania klinicznego, niezależnie od innych jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁴

Interakcje z substratami cytochromu P450

Badania z udziałem osób zdrowych wykazały, że perampanel w dawce 6 mg raz na dobę, podawany przez 20 dni, zmniejszał wartość AUC midazolamu (będącego wrażliwym substratem CYP3A) o 13%. Nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia ekspozycji na midazolam lub inne wrażliwe substraty CYP3A przy stosowaniu większych dawek perampanelu.¹⁵

Wpływ induktorów i inhibitorów cytochromu P450 na farmakokinetykę perampanelu

Przypuszcza się, że silne induktory cytochromu P450, takie jak ryfampicyna czy dziurawiec, mogą znacząco zmniejszać stężenie perampanelu we krwi. Istnieje również ryzyko wystąpienia w ich obecności wyższych stężeń reaktywnych metabolitów perampanelu w osoczu. Wykazano także, że felbamat, który zmniejsza stężenie niektórych produktów leczniczych, może podobnie wpływać na stężenie perampanelu.¹⁶

Z kolei inhibitory cytochromu P450 mogą zwiększać stężenie perampanelu we krwi. W badaniach z udziałem osób zdrowych wykazano, że ketokonazol, będący silnym inhibitorem cytochromu P450 3A4, stosowany w dawce 400 mg raz na dobę przez 10 dni, powodował wzrost wartości AUC perampanelu o 20% i wydłużenie okresu półtrwania perampanelu o 15% (z 58,4 h do 67,8 h). Nie można wykluczyć silniejszego efektu w przypadku jednoczesnego stosowania perampanelu z inhibitorem cytochromu CYP3A o dłuższym niż ketokonazol okresie półtrwania lub w przypadku długotrwałego podawania inhibitora.¹⁷

Interakcja z lewodopą

W badaniach z udziałem osób zdrowych wykazano, że perampanel stosowany w dawce 4 mg raz na dobę przez 19 dni nie wpływał na wartości Cmax i AUC dla lewodopy.¹⁸

Interakcje z alkoholem

W badaniach interakcji farmakodynamicznych z udziałem osób zdrowych wykazano, że wpływ perampanelu na wykonywanie zadań wymagających koncentracji oraz czujności, w tym na zdolność prowadzenia pojazdów, był addytywny lub wysoce addytywny w stosunku do wpływu wywieranego przez sam alkohol. Oznacza to, że perampanel i alkohol mogą wzajemnie nasilać swoje działanie na ośrodkowy układ nerwowy.¹⁹

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, zgodnie z oceną wykonaną przy użyciu pięciopunktowej skali POMS (ang. Profile of Mood States). Podobne działania mogą być również obserwowane po podawaniu perampanelu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi hamującymi czynność ośrodkowego układu nerwowego.²⁰

Interakcje u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednakże w analizie populacyjnej danych farmakokinetycznych dotyczących młodzieży w wieku ≥ 12 lat oraz dzieci w wieku od 4 do 11 lat nie stwierdzono istotnych różnic w porównaniu do populacji osób dorosłych. Sugeruje to, że profil interakcji perampanelu u dzieci i młodzieży jest zbliżony do tego obserwowanego u dorosłych.²¹

Tabela interakcji perampanelu z innymi produktami leczniczymi

Szczegółowy opis interakcji perampanelu z alkoholem

Interakcja perampanelu z alkoholem jest szczególnie istotna z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Badania interakcji farmakodynamicznych wykazały, że wpływ perampanelu na funkcje psychomotoryczne ma charakter addytywny lub wysoce addytywny w stosunku do działania samego alkoholu.²²

Jednoczesne spożywanie alkoholu i przyjmowanie perampanelu może powodować znaczące nasilenie następujących efektów:

• Zaburzenia koordynacji psychoruchowej
• Zaburzenia koncentracji
• Obniżenie czujności i refleksu
• Upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn
• Nasilenie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego

Co szczególnie istotne, wielokrotne podawanie perampanelu w wysokiej dawce 12 mg/dobę powodowało nasilenie negatywnych emocji i stanów, takich jak uczucie gniewu, splątanie i depresja, co wykazano w badaniach wykorzystujących pięciopunktową skalę POMS (ang. Profile of Mood States).²³

Alkohol może dodatkowo nasilać te niepożądane reakcje psychologiczne, dlatego należy poinformować pacjenta o konieczności całkowitego unikania spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia perampanelem, szczególnie na początku terapii oraz po zwiększeniu dawki. Zalecenie to jest szczególnie istotne przy stosowaniu wyższych dawek perampanelu (≥ 8 mg/dobę), gdzie ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych i neurologicznych jest większe.

Należy również pamiętać, że podobne addytywne interakcje farmakodynamiczne mogą występować pomiędzy perampanelem a innymi lekami o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy.²⁴