Właściwości farmakodynamiczne
Perampanel

Właściwości farmakodynamiczne perampanelu – wprowadzenie

Perampanel jest substancją czynną o unikalnym mechanizmie działania przeciwpadaczkowego, stosowaną w leczeniu napadów padaczkowych. Związek ten dostępny jest w postaci tabletek powlekanych Fypalan w dawkach 2 mg, 4 mg, 6 mg, 8 mg, 10 mg oraz 12 mg, co umożliwia precyzyjne dostosowanie dawki do indywidualnych potrzeb terapeutycznych pacjentów z różnymi typami padaczki.¹

Mechanizm działania perampanelu

Perampanel klasyfikowany jest w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwpadaczkowy, oznaczony kodem ATC: N03AX22. Stanowi on pierwszą substancję z grupy selektywnych, niekompetycyjnych antagonistów glutaminergicznych receptorów jonotropowych AMPA (kwas alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolepropionowy) na neuronach postsynaptycznych.²

Podstawę działania przeciwpadaczkowego perampanelu stanowi jego wpływ na układ glutaminergiczny. Glutaminian jest głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym w ośrodkowym układzie nerwowym i odgrywa istotną rolę w patogenezie zaburzeń neurologicznych związanych z nadmiernym pobudzeniem neuronów. Przypuszcza się, że aktywacja receptorów AMPA przez glutaminian odpowiada za najszybsze przewodzenie stanu czynnego między neuronami w mózgu.³

Badania in vitro

W badaniach in vitro wykazano, że perampanel nie współzawodniczy z AMPA o wiązanie do receptora AMPA, natomiast jest wypierany przez niekompetycyjnych antagonistów receptorów AMPA. Potwierdza to, że perampanel jest niekompetycyjnym antagonistą receptora AMPA. W warunkach laboratoryjnych perampanel hamował wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego indukowany przez AMPA, nie wpływając na szlaki zależne od receptorów NMDA.⁴

Badania in vivo

Badania in vivo wykazały, że perampanel znacząco wydłużał okres bez napadów w modelu napadów padaczkowych indukowanych przez AMPA. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego perampanelu u ludzi wciąż wymaga pełnego wyjaśnienia.⁵

Działanie farmakodynamiczne perampanelu

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Analiza farmakokinetyczno-farmakodynamiczna dotycząca skuteczności perampanelu została przeprowadzona na podstawie danych zebranych z trzech badań klinicznych oceniających skuteczność leku w częściowych napadach padaczkowych. Podobną analizę przeprowadzono również w ramach jednego badania oceniającego skuteczność w leczeniu napadów toniczno-klonicznych. W obu analizach wykazano, że ekspozycja na perampanel koreluje ze zmniejszeniem częstości występowania napadów padaczkowych.⁶

Wpływ na sprawność psychomotoryczną

Ocena wpływu perampanelu na sprawność psychomotoryczną wykazała, że podawanie pojedynczych i wielokrotnych dawek w zakresie od 8 do 12 mg powodowało zaburzenia sprawności psychomotorycznej u zdrowych ochotników, a efekt ten był zależny od zastosowanej dawki. Istotne jest to, że wpływ perampanelu na wykonywanie złożonych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, wykazywał działanie addytywne lub supraaddytywne w połączeniu z negatywnym działaniem alkoholu. Po przerwaniu leczenia perampanelem, wyniki aktywności psychomotorycznej wracały do wartości początkowych w ciągu 2 tygodni.⁷

Wpływ na funkcje poznawcze

Badania funkcji poznawczych u zdrowych ochotników, w których oceniano wpływ perampanelu na koncentrację i zdolność zapamiętywania za pomocą standardowych metod, nie wykazały istotnego wpływu substancji ani po pojedynczym, ani po wielokrotnym podaniu dawek do 12 mg/dobę.⁸

W kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym na młodzieży nie zaobserwowano istotnych zmian funkcji poznawczych mierzonych wynikami w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych Systemu CDR (Cognitive Drug Research) w grupie pacjentów otrzymujących perampanel w porównaniu z grupą placebo. Również w otwartym badaniu rozszerzającym, po 52 tygodniach leczenia perampanelem, nie stwierdzono istotnych zmian w wyniku w ogólnej skali CDR.⁹

Wpływ na czujność i nastrój

U zdrowych ochotników przyjmujących perampanel w dawkach od 4 do 12 mg/dobę obserwowano obniżenie poziomu czujności (pobudzenia), a efekt ten był zależny od dawki. Pogorszenie nastroju występowało jedynie po podawaniu najwyższej badanej dawki 12 mg/dobę, przy czym wahania nastroju były nieznaczne i odzwierciedlały ogólny spadek czujności.¹⁰

Wielokrotne podawanie perampanelu w dawce 12 mg/dobę nasilało wpływ alkoholu na czujność i koncentrację, a także powodowało nasilenie uczucia gniewu, splątania i depresji, co oceniano według pięciopunktowej skali POMS (Profile of Mood States).¹¹

Wpływ na elektrofizjologię serca

Perampanel podawany w dawkach dobowych nieprzekraczających 12 mg nie wpływał na wydłużenie odstępu QTc, a także nie wykazywał zależnego od dawki ani klinicznie istotnego wpływu na czas trwania zespołu QRS, co świadczy o bezpieczeństwie kardiologicznym leku w zakresie badanych dawek.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Częściowe napady padaczkowe

Skuteczność perampanelu w częściowych napadach padaczkowych oceniano w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej. Badania te obejmowały pacjentów dorosłych i młodzież, a perampanel stosowano jako leczenie wspomagające przez 19 tygodni.¹³

Do badań kwalifikowano pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi z wtórnym uogólnieniem lub bez wtórnego uogólnienia, u których stan chorobowy nie był właściwie kontrolowany mimo stosowania jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych w skojarzeniu. W fazie wyjściowej, trwającej 6 tygodni, u pacjentów musiało wystąpić przynajmniej pięć napadów padaczkowych, a okres bez napadów nie mógł przekraczać 25 dni. Średni czas trwania padaczki u uczestników badań wynosił około 21,06 lat, a 85,3% do 89,1% pacjentów przyjmowało dwa lub trzy leki przeciwpadaczkowe w skojarzeniu, z zastosowaniem stymulacji nerwu błędnego lub bez niej.¹⁴

W dwóch badaniach (304 i 305) porównywano perampanel w dawkach 8 mg i 12 mg/dobę z placebo, a w trzecim badaniu (306) porównywano perampanel w dawkach 2 mg, 4 mg i 8 mg/dobę z placebo. We wszystkich trzech badaniach, po 6-tygodniowej fazie wyjściowej służącej ustaleniu częstości napadów przed randomizacją, pacjentów randomizowano, a następnie stopniowo zwiększano dawkę leku do osiągnięcia dawki docelowej. Leczenie rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę i zwiększano ją co tydzień o 2 mg/dobę, aż do osiągnięcia dawki docelowej. U pacjentów doświadczających nieakceptowalnych zdarzeń niepożądanych istniała możliwość pozostania przy dotychczasowej dawce lub jej zmniejszenia do poziomu, który był wcześniej tolerowany. Po fazie zwiększania dawki następowała 13-tygodniowa faza podtrzymywania, podczas której pacjenci otrzymywali perampanel w stałej dawce.¹⁵

Wyniki skuteczności w częściowych napadach padaczkowych

Całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50% (tzw. respondenci), we wszystkich trzech badaniach wynosił:

• dla placebo: 19%
• dla perampanelu 4 mg: 29%
• dla perampanelu 8 mg: 35%
• dla perampanelu 12 mg: 35%

¹⁶

Statystycznie istotne zmniejszenie częstości napadów w porównaniu do placebo zaobserwowano podczas leczenia perampanelem w dawce 4 mg/dobę (badanie 306), 8 mg/dobę (badania 304, 305 i 306) oraz 12 mg/dobę (badania 304 i 305).¹⁷

Należy podkreślić, że skuteczność perampanelu zależała również od równocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, wynosił:

• dla dawki 4 mg: 23% w przypadku leczenia skojarzonego z induktorami enzymów oraz 33,3% przy skojarzeniu z lekami niebędącymi induktorami enzymów
• dla dawki 8 mg: 31,5% w przypadku leczenia skojarzonego z induktorami enzymów oraz 46,5% przy skojarzeniu z lekami niebędącymi induktorami enzymów
• dla dawki 12 mg: 30% w przypadku leczenia skojarzonego z induktorami enzymów oraz 50% przy skojarzeniu z lekami niebędącymi induktorami enzymów

¹⁸

Wyniki tych badań wskazują, że perampanel stosowany raz na dobę w dawkach od 4 mg do 12 mg/dobę jako leczenie wspomagające jest znacząco bardziej skuteczny niż placebo w kontrolowaniu częściowych napadów padaczkowych.¹⁹

Dane kliniczne wskazują, że poprawę kontroli napadów obserwuje się już przy dawce 4 mg/dobę, a korzyści z leczenia zwiększają się po podwyższeniu dawki do 8 mg/dobę. W populacji ogólnej nie zaobserwowano wzrostu skuteczności dla dawki 12 mg/dobę w porównaniu do dawki 8 mg/dobę, jednak wyższe dawki mogą przynosić korzyści u niektórych pacjentów, którzy dobrze tolerują dawkę 8 mg/dobę, ale nie uzyskują przy niej wystarczającej odpowiedzi klinicznej.²⁰

Co istotne, klinicznie znaczące zmniejszenie częstości napadów padaczkowych w porównaniu do placebo osiągano już w drugim tygodniu leczenia, kiedy pacjenci otrzymywali dawkę dobową 4 mg.²¹

Warto podkreślić, że w badaniach klinicznych u 1,7% do 5,8% pacjentów leczonych perampanelem stwierdzono całkowity brak napadów padaczkowych w czasie 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego, w porównaniu do 0% do 1% w przypadku pacjentów otrzymujących placebo.²²

Otwarte badanie rozszerzające

Do otwartego badania rozszerzającego włączono 97% pacjentów z napadami częściowymi, którzy ukończyli badania randomizowane (n = 1186). Pacjenci uczestniczący wcześniej w badaniach randomizowanych zmienili leczenie na perampanel po 16 tygodniach, po czym następowała długotrwała faza podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). Średnia zazwyczaj stosowana dawka dobowa w tym badaniu wynosiła 10,05 mg.²³

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność perampanelu w leczeniu wspomagającym pacjentów w wieku 12 lat i starszych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym z wykorzystaniem placebo (Badanie 332).²⁴

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałe dawki 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej 3 napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione podczas 8-tygodniowego okresu wstępnego. Uczestników losowo przydzielano do grupy otrzymującej perampanel (n=82) lub placebo (n=82). Dawkę perampanelu stopniowo zwiększano przez 4 tygodnie do osiągnięcia dawki docelowej 8 mg na dobę lub najwyższej tolerowanej dawki. Następnie przez 13 tygodni pacjentów leczono najwyższą dawką osiągniętą na końcu okresu dostosowywania dawki. Całkowity czas leczenia wynosił 17 tygodni, a lek podawano raz na dobę.²⁵

Wyniki skuteczności w napadach toniczno-klonicznych

Całkowity odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% był istotnie wyższy w grupie leczonej perampanelem (58%) w porównaniu do grupy placebo (35,8%), p = 0,0059.²⁶

Podobnie jak w przypadku częściowych napadów padaczkowych, skuteczność perampanelu w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych była zależna od rodzaju jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych. Odsetek pacjentów, u których uzyskano poprawę o 50%, wynosił 22,2% w przypadku terapii skojarzonej z lekami indukującymi enzymy oraz 69,4% przy stosowaniu perampanelu z lekami niebędącymi induktorami enzymów. Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów otrzymujących perampanel łącznie z lekami indukującymi enzymy była niewielka (n = 9).²⁷

Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki i leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była znacząco wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), p < 0,0001.<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana procentowej zmiany częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych w ciągu 28 dni podczas okresu dostosowywania dawki oraz leczenia (łącznie) w porównaniu do okresu przed randomizacją była wyższa dla perampanelu (-76,5%) niż dla placebo (-38,4%), P 28

Szczególnie istotnym wskaźnikiem skuteczności jest odsetek pacjentów wolnych od napadów. Podczas 3-miesięcznego leczenia podtrzymującego w badaniach klinicznych u 30,9% pacjentów (25/81) leczonych perampanelem stwierdzono brak napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, w porównaniu do 12,3% (10/81) u pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

Otwarte badanie rozszerzające w napadach toniczno-klonicznych

Spośród 140 pacjentów, którzy ukończyli Badanie 332, 114 pacjentów (81,4%) włączono do otwartego badania rozszerzającego. Pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali placebo, zmieniono leczenie na perampanel w ciągu 6 tygodni, a następnie rozpoczęto długotrwałą fazę podtrzymywania dawki (≥ 1 rok). W badaniu rozszerzającym najczęściej stosowane dawki dobowe wynosiły od ponad 4 do 8 mg na dobę u 73,7% pacjentów (84/114) oraz od ponad 8 do 12 mg na dobę u 16,7% pacjentów (19/114).³⁰

Zmniejszenie częstości występowania napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o przynajmniej 50% obserwowano u 65,9% (29/44) pacjentów po 1 roku leczenia w badaniu rozszerzającym (w stosunku do wyjściowej częstości napadów przed rozpoczęciem podawania perampanelu). Dane te są spójne z wynikami dotyczącymi zmiany procentowej w częstości napadów i wykazują, że zmniejszenie odsetka napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych o 50% miało zasadniczo charakter stały w czasie od tygodnia 26 do końca 2 roku. Podobne wyniki uzyskano analizując występowanie wszystkich rodzajów napadów oraz brak napadów w porównaniu do napadów mioklonicznych.³¹

Inne podtypy uogólnionych napadów idiopatycznych

Należy podkreślić, że nie określono jeszcze w pełni skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania perampanelu u pacjentów z napadami mioklonicznymi. Dostępne dane są niewystarczające dla wyciągnięcia jednoznacznych wniosków. Ponadto, nie wykazano skuteczności perampanelu w leczeniu napadów nieświadomości.³²

W Badaniu 332, w grupie pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, u których występowały również napady miokloniczne, brak napadów stwierdzono u 16,7% (4/24) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 13% (3/23) pacjentów otrzymujących placebo. W przypadku pacjentów, u których równocześnie występowały napady nieświadomości, brak napadów stwierdzono u 22,2% (6/27) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 12,1% (4/33) pacjentów otrzymujących placebo.³³

W całym badaniu brak jakichkolwiek napadów stwierdzono u 23,5% (19/81) pacjentów leczonych perampanelem, w porównaniu do 4,9% (4/81) pacjentów otrzymujących placebo.³⁴

Zmiana leczenia na monoterapię

W retrospektywnym badaniu dotyczącym praktyki klinicznej, 51 pacjentom z padaczką, którzy otrzymywali perampanel jako leczenie wspomagające, zmieniono schemat leczenia na monoterapię perampanelem. U większości tych pacjentów wcześniej występowały napady częściowe. U 14 pacjentów (27%) konieczny był powrót do wcześniejszego schematu leczenia wspomagającego w kolejnych miesiącach.³⁵

W grupie 34 pacjentów obserwowanych przez co najmniej 6 miesięcy, 24 pacjentów (71%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 6 miesięcy. Spośród 10 pacjentów obserwowanych przez przynajmniej 18 miesięcy, 3 z nich (30%) stosowało perampanel w monoterapii przez co najmniej 18 miesięcy.³⁶

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego perampanel we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu padaczki opornej na leczenie.³⁷

Badania u młodzieży

W trzech kluczowych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem placebo w grupie kontrolnej, uczestniczyły 143 osoby w wieku od 12 do 18 lat. Wyniki dla młodzieży były podobne do obserwowanych u osób dorosłych.³⁸

W badaniu 332 dotyczącym napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych uczestniczyły 22 osoby w wieku młodzieńczym, od 12 do 18 lat. Wyniki uzyskane dla tych osób były również podobne do otrzymanych dla pacjentów dorosłych.³⁹

Przeprowadzono także 19-tygodniowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kontrolowane z wykorzystaniem placebo z następującym po nim otwartym badaniem rozszerzającym (badanie 235), które miało na celu ocenę krótkoterminowego wpływu perampanelu stosowanego w terapii wspomagającej na funkcje poznawcze u 133 pacjentów w wieku młodzieńczym (perampanel n = 85, placebo n = 48) w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, z niewystarczająco kontrolowanymi częściowymi napadami padaczkowymi. Dawka docelowa perampanelu wynosiła od 8 do 12 mg na dobę.⁴⁰

Funkcje poznawcze oceniono na podstawie parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR, który odzwierciedla wyniki badania w pięciu zakresach: skupienia uwagi, ciągłości uwagi, jakości pamięci długoterminowej, jakości pamięci operacyjnej oraz szybkości pamięci. Średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu podwójnie zaślepionym (19 tygodni), według wartości parametru t w modelu CDR wynosiła 1,1 (7,14) w grupie otrzymującej placebo oraz -1 (8,86) w grupie otrzymującej perampanel, z różnicą pomiędzy grupami wartości średnich liczonych metodą najmniejszego kwadratu (95% CI) = -2,2 (-5,2; 0,8). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami (p = 0,145).⁴¹

Wartości parametru t w punkcie początkowym w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR dla placebo i perampanelu wyniosły odpowiednio 41,2 (10,7) oraz 40,8 (13). U pacjentów otrzymujących perampanel w czasie otwartego badania rozszerzającego (n = 112), średnia zmiana (SD) od punktu początkowego do końca leczenia w badaniu otwartym (52 tygodnie), według parametru t w ogólnej skali oceny funkcji poznawczych w modelu CDR wynosiła -1 (9,91). Różnice te również nie były istotne statystycznie (p = 0,96).⁴²

Co ważne, po okresie leczenia perampanelem trwającym nie więcej niż 52 tygodnie (n = 114), nie obserwowano wpływu leczenia na wzrost kości. Podobnie, po okresie leczenia perampanelem trwającym nie więcej niż 104 tygodnie (n = 114) nie obserwowano wpływu terapii na masę ciała, wzrost oraz rozwój płciowy.⁴³

Badania u dzieci

W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby bez grupy kontrolnej (Badanie 311) oceniano zależność pomiędzy ekspozycją na perampanel a skutecznością działania leczenia wspomagającego u 180 dzieci (od 4 do 11 lat) z niewystarczająco kontrolowanymi napadami częściowymi lub pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi.⁴⁴

Dawkę dostosowywano u pacjentów przez 11 tygodni do osiągnięcia dawki docelowej wynoszącej 8 mg/dobę lub maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 12 mg/dobę) u pacjentów nieprzyjmujących jednocześnie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A (karbamazepina, okskarbazepina, eslikarbazepina i fenytoina) albo 12 mg/dobę bądź maksymalnej tolerowanej dawki (nieprzekraczającej 16 mg/dobę) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące CYP3A. Dawkę perampanelu uzyskaną na koniec okresu jej dostosowywania utrzymywano przez 12 tygodni (łącznie 23 tygodnie ekspozycji) aż do zakończenia badania głównego. Pacjentów włączonych do badania kontynuacyjnego leczono przez dodatkowe 29 tygodni, uzyskując łączny czas ekspozycji wynoszący 52 tygodnie.⁴⁵

Wyniki u dzieci z częściowymi napadami padaczkowymi

U pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi (n = 148 pacjentów) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów po 23 tygodniach leczenia perampanelem wynosiły, odpowiednio, -40,1%, 46,6% (n = 69/148) oraz 11,5% (n = 17/148) w odniesieniu do wszystkich napadów częściowych.⁴⁶

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.-52.: n = 108 pacjentów, -69,4%), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% (tygodnie 40.-52.: 62%, n = 67/108), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.-52.: 13%, n = 14/108) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem.⁴⁷

W podgrupie pacjentów z napadami częściowymi z napadami wtórnie uogólnionymi (n = 54 pacjentów) wartości te wynosiły odpowiednio -58,7%, 64,8% (n = 35/54) oraz 18,5% (n = 10/54) w przypadku wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.⁴⁸

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.-52.: n = 41 pacjentów, -73,8%), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% (tygodnie 40.-52.: 80,5%, n = 33/41), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.-52.: 24,4%, n = 10/41) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem.⁴⁹

Wyniki u dzieci z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi

U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat) mediana zmiany częstości napadów w ciągu 28 dni, odsetek pacjentów, u których uzyskano zmniejszenie liczby napadów o co najmniej 50%, i odsetek pacjentów bez napadów wynosiły odpowiednio -69,2%, 63,6% (n = 14/22) oraz 54,5% (n = 12/22).<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 22 pacjentów, w tym 19 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 3 pacjentów w wieku od 4 do 50

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.-52.: n = 13 pacjentów, -100%), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% (tygodnie 40.-52.: 61,5%, n = 8/13), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.-52.: 38,5%, n = 5/13) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem. Wyniki te należy interpretować z dużą ostrożnością ze względu na bardzo małą liczbę pacjentów.⁵¹

Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do < 7 lat); wartości te wynosiły odpowiednio -56,5%, 63,2% (n = 12/19) i 52,6% (n = 10/19).<sup data-drug="Fypalan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podobne wyniki uzyskano w podgrupie chorych z idiopatyczną, uogólnioną padaczką z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (n = 19 pacjentów, w tym 17 pacjentów w wieku od 7 do < 12 lat i 2 pacjentów w wieku od 4 do 52

Wpływ leczenia na medianę zmniejszenia częstości napadów (tygodnie 40.-52.: n = 11 pacjentów, -100%), odsetek pacjentów z redukcją napadów o 50% (tygodnie 40.-52.: 54,5%, n = 6/11), i odsetek pacjentów bez napadów (tygodnie 40.-52.: 36,4%, n = 4/11) utrzymywał się po 52. tygodniach leczenia perampanelem. Również w tym przypadku wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na bardzo małą liczebność grupy badanej.⁵³