Właściwości farmakokinetyczne
Perampanel

Właściwości farmakokinetyczne perampanelu

Perampanel jest substancją aktywną leku Fypalan (dostępnego w tabletkach powlekanych o dawkach 2, 4, 6, 8, 10 i 12 mg), której właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane u różnych grup pacjentów. Badania obejmowały zdrowe osoby dorosłe (18-79 lat), pacjentów z napadami częściowymi i napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, a także osoby z chorobą Parkinsona, neuropatią cukrzycową, stwardnieniem rozsianym oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym perampanel jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, przy czym nie obserwuje się efektu pierwszego przejścia. Istotną informacją z punktu widzenia klinicznego jest brak wpływu posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu na maksymalne stężenie w osoczu (C_max) oraz całkowitą ekspozycję (AUC_0-inf) na perampanel. Jedyną różnicą jest opóźnienie T_max (czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia) o około jedną godzinę w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja

Perampanel charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, osiągającym około 95%, co wykazano w badaniach in vitro. Substancja ta nie jest substratem ani istotnym inhibitorem transporterów błonowych, takich jak polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP) 1B1 i 1B3, transportery anionów organicznych (OAT) 1, 2, 3 i 4, transportery kationów organicznych (OCT) 1, 2 i 3 oraz transportery glikoproteiny P i białka oporności raka piersi (BCRP).³

Metabolizm

Perampanel podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. Proces ten przebiega w dwóch głównych etapach: najpierw następuje utlenianie, a następnie glukuronidacja. Istotną rolę w metabolizmie perampanelu odgrywa cytochrom CYP3A, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach klinicznych z zastosowaniem perampanelu znakowanego radioaktywnie, jak i w badaniach in vitro z wykorzystaniem rekombinowanych ludzkich izoenzymów cytochromu P450 oraz mikrosomów wątroby ludzkiej.

Po podaniu perampanelu znakowanego radioaktywnie w osoczu wykrywano jedynie śladowe ilości metabolitów, co wskazuje na ich szybką eliminację z organizmu.⁴

Eliminacja

Badania farmakokinetyczne z zastosowaniem perampanelu znakowanego radioaktywnie u zdrowych dorosłych i osób w podeszłym wieku wykazały, że około 30% podanej dawki jest wydalane z moczem, a 70% z kałem. W obu drogach wydalania radioaktywność pochodziła głównie z mieszaniny metabolitów powstałych w wyniku utleniania i koniugacji.

Jednym z kluczowych parametrów farmakokinetycznych perampanelu jest jego długi okres półtrwania (t_1/2). W populacyjnej analizie farmakokinetycznej danych z 19 badań fazy I średni czas t_1/2 wynosił 105 godzin. Natomiast przy jednoczesnym podawaniu z silnym induktorem CYP3A – karbamazepiną, okres półtrwania ulegał znacznemu skróceniu do średnio 25 godzin.⁵

Liniowość lub nieliniowość

Szczegółowe analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w ramach licznych badań klinicznych wykazały zależność liniową między dawką perampanelu a jego stężeniami w osoczu. Badania te obejmowały zbiorcze analizy danych z:

• dwudziestu badań fazy I z udziałem zdrowych pacjentów otrzymujących perampanel w dawce od 0,2 do 36 mg (dawki pojedyncze lub wielokrotne)
• jednego badania fazy II i pięciu badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami częściowymi przyjmujących perampanel w dawce od 2 do 16 mg/dobę
• dwóch badań fazy III z udziałem pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawkach od 2 do 14 mg/dobę

⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Ocenę właściwości farmakokinetycznych perampanelu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przeprowadzono po jednokrotnym podaniu dawki 1 mg u 12 pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa A i B w skali Child-Pugh). Badanie wykazało istotne różnice w porównaniu do osób zdrowych dobranych pod kątem podobieństwa demograficznego.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni pozorny klirens perampanelu niezwiązanego z białkami był znacząco niższy (188 mL/min) w porównaniu do grupy kontrolnej (338 mL/min). Jeszcze większą różnicę zaobserwowano u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdzie klirens wynosił 120 mL/min w porównaniu do 392 mL/min w odpowiedniej grupie kontrolnej.

Bezpośrednim skutkiem zmniejszonego klirensu było wydłużenie okresu półtrwania (t_1/2) perampanelu, który wynosił:

• 306 godzin u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (vs. 125 godzin w grupie kontrolnej)
• 295 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (vs. 139 godzin w grupie kontrolnej)

⁷

Zaburzenia czynności nerek

Dla perampanelu nie przeprowadzono formalnej oceny farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jest to uzasadnione specyfiką eliminacji tej substancji, która zachodzi prawie wyłącznie poprzez metabolizm wątrobowy, po którym następuje szybkie wydzielanie metabolitów. W osoczu pacjentów obserwuje się jedynie śladowe ilości metabolitów perampanelu.

Analizy farmakokinetyczne populacji pacjentów z napadami częściowymi i klirensem kreatyniny w zakresie od 39 do 160 mL/min, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 12 mg/dobę, wykazały brak zależności klirensu perampanelu od klirensu kreatyniny. Podobne wyniki uzyskano w analizie farmakokinetyki populacyjnej w badaniu klinicznym kontrolowanym z wykorzystaniem placebo u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi otrzymujących perampanel w dawce do 8 mg/dobę – początkowy klirens kreatyniny nie miał wpływu na klirens perampanelu.⁸

Płeć

Na podstawie zbiorczych analiz farmakokinetycznych populacji pacjentów z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi stwierdzono wpływ płci na farmakokinetykę perampanelu. Klirens perampanelu u kobiet był o 18% mniejszy (0,54 L/h) niż u mężczyzn (0,66 L/h).⁹

Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i powyżej)

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone na populacji pacjentów w szerokim zakresie wiekowym (od 12 do 74 lat) z częściowymi napadami padaczkowymi oraz pacjentów (w wieku od 12 do 58 lat) z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi, którzy otrzymywali perampanel w dawkach do 8 lub 12 mg/dobę, nie wykazały istotnego wpływu wieku na klirens perampanelu. Z tego względu nie uważa się za konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁰

Dzieci i młodzież

W zbiorczej analizie farmakokinetycznej populacji uwzględniającej dane dotyczące dzieci w wieku od 4 do 11 lat, młodzieży w wieku ≥12 lat i osób dorosłych stwierdzono, że klirens perampanelu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała. Z tego powodu konieczne jest dostosowywanie dawki u dzieci w wieku od 4 do 11 lat o masie ciała < 30 kg.¹¹

Badania interakcji leków

Hamowanie enzymów metabolizujących leki

W badaniach in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazano, że perampanel w stężeniu 30 μmol/L wykazuje słabe działanie hamujące na izoenzymy CYP2C8 oraz UGT1A9, spośród ważniejszych wątrobowych izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i transferazy urydyno-difosfoglukuronowej (UGT).¹²

Indukcja enzymów metabolizujących leki

W badaniach in vitro na hodowlach hepatocytów ludzkich stwierdzono, że perampanel wykazuje niewielkie działanie indukujące w stosunku do izoenzymów CYP2B6 (przy stężeniu 30 μmol/L) oraz CYP3A4/5 (przy stężeniach ≥ 3 μmol/L), w porównaniu do kontroli pozytywnych, takich jak fenobarbital i ryfampicyna.¹³

Parametry farmakokinetyczne perampanelu – podsumowanie