Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Lek Zolaxa Rapid zawierający olanzapinę w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej charakteryzuje się pełną biorównoważnością z olanzapiną w postaci tradycyjnych tabletek powlekanych, zarówno pod względem szybkości jak i stopnia wchłaniania substancji czynnej. Pozwala to na zamienne stosowanie obu postaci leku bez konieczności modyfikacji dawkowania.¹

Wchłanianie leku

Olanzapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w czasie 5-8 godzin od momentu przyjęcia. Istotnym z klinicznego punktu widzenia jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej, co zwiększa komfort i elastyczność stosowania leku. W badaniach nie przeprowadzono bezpośredniego porównania biodostępności olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu do krwiobiegu olanzapina wiąże się w znacznym stopniu z białkami osocza – około 93% substancji czynnej ulega związaniu w zakresie stężeń terapeutycznych wynoszących od około 7 do około 1000 ng/ml. Białkami odpowiedzialnymi za wiązanie olanzapiny są głównie albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza może wpływać na interakcje z innymi lekami konkurującymi o te same miejsca wiązania.³

Metabolizm olanzapiny

Procesy biotransformacji olanzapiny zachodzą głównie w wątrobie poprzez dwa podstawowe mechanizmy:

• Sprzęganie z kwasem glukuronowym
• Reakcje utleniania

Głównym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, co skutkuje brakiem aktywności ośrodkowej tego metabolitu. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą także izoenzymy cytochromu P450, w szczególności CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za powstawanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Metabolity te w badaniach na modelach zwierzęcych wykazały znacząco mniejszą aktywność farmakologiczną w porównaniu do związku macierzystego. Należy podkreślić, że aktywność terapeutyczna leku zależy głównie od stężenia niezmienionej olanzapiny, a nie jej metabolitów.⁴

Eliminacja z organizmu

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji podlega istotnym wahaniom w zależności od czynników demograficznych, szczególnie wieku i płci pacjenta. Farmakokinetyka fazy eliminacji leku jest kluczowa dla określenia częstotliwości dawkowania i możliwości kumulacji substancji czynnej w organizmie.⁵

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych

Wpływ wieku

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się znaczące wydłużenie średniego okresu półtrwania olanzapiny w porównaniu z młodszymi pacjentami – odpowiednio 51,8 godzin wobec 33,8 godzin. Jednocześnie klirens leku u seniorów jest niższy (17,5 l/h) w porównaniu z młodszymi osobami (18,2 l/h). Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, zmienność osobnicza u osób starszych nie wykracza poza granice obserwowane u młodszych pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę, nie zaobserwowano specyficznego profilu działań niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Dymorfizm płciowy ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 godzin) w porównaniu z mężczyznami (32,3 godziny). Dodatkowo klirens leku u kobiet jest niższy (18,9 l/h) niż u mężczyzn (27,3 l/h). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w zakresie dawek 5-20 mg był porównywalny zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869).⁷

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w porównaniu z osobami zdrowymi w zakresie podstawowych parametrów farmakokinetycznych olanzapiny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku wynosił odpowiednio 21,2 l/h i 25,0 l/h. W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie olanzapiny wykazano, że około 57% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, a nie w formie niezmienionej.<sup data-drug="Zolaxa Rapid" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 8

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu wywiera znaczący wpływ na farmakokinetykę olanzapiny:

• U osób palących z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony do 39,3 godziny, a klirens zmniejszony do 18,0 l/h w porównaniu z odpowiednimi wartościami u osób zdrowych niepalących – 48,8 godziny i 14,1 l/h.
• U osób niepalących w porównaniu z palącymi (bez względu na płeć) średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku był dłuższy (38,6 h wobec 30,4 h), a klirens obniżony (18,6 l/h wobec 27,7 l/h).

Zależności te wskazują, że metabolizm olanzapiny jest przyspieszany przez indukcję enzymów wątrobowych wywołaną paleniem tytoniu, co skutkuje szybszą eliminacją leku z organizmu.⁹

Podsumowanie czynników wpływających na farmakokinetykę

Klirens osoczowy olanzapiny wykazuje wyraźne zmniejszenie w określonych grupach pacjentów:

• U osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami
• U kobiet w porównaniu z mężczyznami
• U osób niepalących w porównaniu z palącymi

Należy jednak podkreślić, że wpływ tych czynników (wieku, płci, palenia tytoniu) na klirens olanzapiny i jej okres półtrwania jest relatywnie niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną w populacji pacjentów.¹⁰

Wpływ rasy

W badaniach porównawczych z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny między tymi trzema populacjami. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od przynależności etnicznej pacjenta.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych zaobserwowano, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa w grupie młodzieży. Ta różnica może być związana z czynnikami demograficznymi charakterystycznymi dla populacji młodzieży w porównaniu z dorosłymi, w tym:

• Mniejsza średnia masa ciała u młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących w grupie pacjentów młodocianych

Te czynniki mogą być odpowiedzialne za większą średnią ekspozycję na olanzapinę obserwowaną w tej grupie wiekowej, co może mieć znaczenie przy ustalaniu optymalnego dawkowania.¹²

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny w różnych grupach pacjentów