Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne z wykorzystaniem olanzapiny, substancji czynnej produktu leczniczego Zolaxa Rapid, dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku. Dane te obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, a także potencjalnego działania teratogennego, mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny. Wśród obserwowanych objawów klinicznych występowały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Ustalono, że średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. W tej grupie zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono badania długoterminowe trwające do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do zmniejszenia hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy dużych dawkach odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry morfologii krwi był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy odnotowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów wystąpiło niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Jednakże nie stwierdzono dowodów na cytotoksyczne działanie olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁷

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Warto podkreślić, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja związana z podawaniem olanzapiny przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka), natomiast parametry reprodukcyjne ulegały zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).⁹

W badaniach na potomstwie szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowym badaniom potencjalnego działania mutagennego i klastogennego. W pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo, nie wykazano działania mutagennego dla badanej substancji.¹¹

Działanie rakotwórcze

Na podstawie badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.¹²