Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu Zolaxa Rapid, jest lekiem o złożonym spektrum działania przeciwpsychotycznego, przeciwmaniakalnego oraz stabilizującego nastrój. Jej skuteczność kliniczna wynika z oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym, co przekłada się na szerokie zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Sklasyfikowana jest pod kodem ATC: N05A H03.²

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do różnorodnych receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania farmakologicznego. Wykazuje powinowactwo do następujących receptorów:³

• Serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych receptorów muskarynowych: M1-M5
• α1-adrenergicznych
• Histaminowych receptorów H1

Przeprowadzone badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych 5HT, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do tych receptorów.⁴

Szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia jest różnica w sile wiązania olanzapiny do poszczególnych typów receptorów. W badaniach in vitro wykazano większe powinowactwo olanzapiny do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Podobną zależność zaobserwowano w modelach in vivo, gdzie aktywność leku wobec receptorów 5HT2 była większa niż wobec receptorów D2.⁵

Badania elektrofizjologiczne i obrazowe

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dodatkowych informacji na temat selektywnego działania olanzapiny w obrębie struktur mózgowych. Wykazano, że olanzapina wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), jednocześnie wywierając niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są odpowiedzialne za czynności motoryczne.⁶ Ta selektywność tłumaczy korzystny profil kliniczny olanzapiny, charakteryzujący się skutecznością przeciwpsychotyczną przy stosunkowo niskim ryzyku wywoływania działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym.

W testach farmakologicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, która wskazuje na występowanie motorycznych działań niepożądanych. Dodatkowo, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej potencjalne działanie przeciwlękowe.⁷

Zaawansowane techniki neuroobrazowania dostarczyły dodatkowych dowodów na unikalny mechanizm działania olanzapiny. W badaniu z wykorzystaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny, stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminergicznych D2.⁸

Z kolei badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u osób chorych na schizofrenię wykazało niższy stopień wysycenia receptorów D2 w prążkowiu u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu z pacjentami reagującymi na leczenie rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wzorzec zajęcia receptorów D2 u pacjentów leczonych olanzapiną był porównywalny do tego obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.⁹

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi, leczenie olanzapiną wiązało się ze statystycznie istotną poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.¹⁰ Jest to szczególnie istotne, ponieważ skuteczność w redukcji objawów negatywnych schizofrenii jest jednym z ważniejszych wyzwań w farmakoterapii tego schorzenia.

Olanzapina wykazuje także skuteczność w leczeniu objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii. W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).¹¹

Skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje udokumentowaną skuteczność w leczeniu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej. W leczeniu ostrej fazy manii, po trzech tygodniach terapii, olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów maniakalnych.¹²

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³

W przypadku terapii skojarzonej, u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dołączenie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹⁴

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, co stanowiło główny punkt końcowy badania. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁵

W innym 12-miesięcznym badaniu, dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w zakresie głównego punktu końcowego, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁶

Z kolei w 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań obejmujących schizofrenię (6 tygodni) i manię związaną z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie). Badania te przeprowadzono u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁸

W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Chociaż wykazano skuteczność leku w tych wskazaniach, to podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większy przyrost masy ciała w porównaniu z dorosłymi. Również zmiany parametrów metabolicznych były bardziej nasilone – wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.¹⁹

Brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²⁰