Właściwości farmakokinetyczne produktu Zahron ASA

Produkt leczniczy Zahron ASA zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy (ASA), których profile farmakokinetyczne różnią się ze względu na ich odrębne właściwości fizykochemiczne i mechanizmy działania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników.¹

Wchłanianie i dystrybucja obu składników

Rozuwastatyna po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach. Całkowita biodostępność rozuwastatyny jest stosunkowo niska i wynosi około 20%. Jest to spowodowane znacznym wychwytem wątrobowym, gdyż wątroba stanowi główne miejsce syntezy cholesterolu oraz eliminacji cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Substancja w znacznym stopniu (około 90%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami.²

Kwas acetylosalicylowy charakteryzuje się szybkim wchłanianiem w proksymalnej części jelita cienkiego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 0,5-2 godzinach. Należy jednak zaznaczyć, że znaczna część dawki ASA ulega hydrolizie już w ścianie żołądka. Wchłanianie kwasu acetylosalicylowego jest na ogół szybkie i całkowite, choć obecność pokarmu może zmniejszać szybkość wchłaniania, nie wpływając jednak na jego stopień. Objętość dystrybucji ASA wynosi około 0,20 l/kg masy ciała. Pierwszy produkt konwersji ASA – kwas salicylowy, który wykazuje działanie przeciwzapalne, wiąże się z białkami osocza (głównie albuminami) w około 90%. Kwas salicylowy wolno dyfunduje do mazi stawowej i płynu stawowego, a także przenika przez łożysko i do mleka matki.³

Wpływ polimorfizmów genetycznych na farmakokinetykę rozuwastatyny

Dystrybucja inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, obejmuje białka transportujące takie jak OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na rozuwastatynę. Szczególnie istotne są indywidualne polimorfizmy SLCO1B1 c.521CC oraz ABCG2 c.421AA, które są związane z większą ekspozycją (AUC) na rozuwastatynę w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. Chociaż specyficzne genotypowanie nie jest rutynowo wykonywane w praktyce klinicznej, u pacjentów ze stwierdzonymi tego typu polimorfizmami zaleca się stosowanie mniejszej dawki dobowej rozuwastatyny.⁴

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm i eliminacja rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest metabolizowana w ograniczonym stopniu (około 10%). Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla metabolizmu przy udziale cytochromu P450. Głównym izoenzymem uczestniczącym w tym procesie jest CYP2C9, a w mniejszym stopniu izoenzymy 2C19, 3A4 i 2D6. Główne zidentyfikowane metabolity to metabolity N-demetylowe i laktonowe, przy czym metabolit N-demetylowy wykazuje około 50% mniejszą aktywność niż związek macierzysty, a metabolit laktonowy jest uważany za nieaktywny klinicznie.⁵

Rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA. Około 90% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem (zarówno substancja wchłonięta, jak i niewchłonięta), a pozostała część eliminowana jest z moczem. Około 5% podanej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej przez nerki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 20 godzin i nie ulega wydłużeniu przy zastosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego wynosi około 50 l/godzinę (współczynnik odchylenia 21,7%).⁶

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, wychwyt wątrobowy rozuwastatyny odbywa się za pośrednictwem transportera błonowego OATP-C, który odgrywa kluczową rolę w procesie eliminacji rozuwastatyny w wątrobie.⁷

Metabolizm i eliminacja kwasu acetylosalicylowego

Kwas acetylosalicylowy podlega przekształceniu głównie w kwas salicylowy w procesie hydrolizy. Okres półtrwania ASA jest krótki i wynosi około 15-20 minut. Kwas salicylowy następnie ulega przekształceniu w koniugaty glicyny i kwasu glukuronowego, a także w śladowe ilości kwasu gentyzynowego.⁸

W przypadku stosowania większych dawek terapeutycznych potencjał metaboliczny kwasu salicylowego zostaje przekroczony, co prowadzi do zmiany farmakokinetyki na nieliniową. Skutkuje to wydłużeniem pozornego okresu półtrwania w fazie eliminacji kwasu salicylowego z kilku godzin do około 24 godzin. Eliminacja odbywa się głównie przez nerki. Wchłanianie zwrotne kwasu salicylowego w kanalikach nerkowych jest zależne od pH. W przypadku alkalizacji moczu odsetek niezmienionego kwasu salicylowego w moczu może zwiększyć się z około 10% do około 80%.⁹

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na rozuwastatynę zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki, co wskazuje na liniową farmakokinetykę tej substancji czynnej. Parametry farmakokinetyczne rozuwastatyny nie wykazują zmian po wielokrotnym podaniu w ciągu doby.¹⁰

W przeciwieństwie do rozuwastatyny, kwas acetylosalicylowy w większych dawkach wykazuje nieliniową farmakokinetykę ze względu na ograniczoną wydolność szlaków metabolicznych, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu wieku i płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych pacjentów. Farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną była podobna do obserwowanej u dorosłych ochotników.¹²

Wpływ rasy

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w ekspozycji na rozuwastatynę w zależności od przynależności etnicznej. U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) stwierdzono około 2-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax rozuwastatyny w porównaniu z rasą kaukaską. U pacjentów ras azjatyckich i hinduskich obserwowano około 1,3-krotne zwiększenie mediany wartości AUC i Cmax. Badania farmakokinetyczne porównujące populację kaukaską i czarną nie wykazały istotnych klinicznie różnic.¹³

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W badaniach z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu wykazano, że łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny lub jej metabolitu N-demetylowego w osoczu. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdzono 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia metabolitu N-demetylowego w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dodatkowo u pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym było około 50% wyższe niż u zdrowych ochotników.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie wykazały zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u osób z wynikiem 7 lub niższym w skali Childa-Pugha. Jednakże u dwóch pacjentów z punktacją 8 i 9 w tej skali stwierdzono zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej co najmniej 2-krotnie w porównaniu z pacjentami o niższej punktacji. Brak jest danych dotyczących stosowania rozuwastatyny u pacjentów z wynikiem powyżej 9 w skali Childa-Pugha.¹⁵