Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Zahron ASA zawiera dwie substancje czynne: rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy, z których każda może wchodzić w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych interakcji w podziale na poszczególne substancje czynne.¹

Interakcje dotyczące rozuwastatyny

Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na rozuwastatynę

Inhibitory białka transportującego: Rozuwastatyna jest substratem dla specyficznych białek transportowych, w tym polipeptydu transportującego aniony organiczne (transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) oraz białka oporności raka piersi (transportera pompy lekowej BCRP). Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z lekami hamującymi te białka transportowe może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii.²

Cyklosporyna: Podczas jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i cyklosporyny wartości AUC rozuwastatyny były średnio 7 razy większe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Stosowanie rozuwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną. Jednoczesne podawanie nie wpływało na stężenie cyklosporyny w osoczu.³

Inhibitory proteazy: Chociaż dokładny mechanizm interakcji nie jest znany, jednoczesne stosowanie inhibitorów proteazy może silnie zwiększać ekspozycję na rozuwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny i produktu złożonego zawierającego dwa inhibitory proteazy (300 mg atazanawiru + 100 mg rytonawiru) zdrowym ochotnikom wiązało się z około trzykrotnym i siedmiokrotnym zwiększeniem wartości AUC i Cmax dla rozuwastatyny w stanie stacjonarnym. Można rozważyć jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i niektórych połączeń inhibitorów proteazy po starannym rozważeniu modyfikacji dawki rozuwastatyny w oparciu o przewidywany wzrost ekspozycji.⁴

Gemfibrozyl i inne leki zmniejszające stężenie lipidów: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i gemfibrozylu powodowało dwukrotne zwiększenie wartości Cmax i AUC dla rozuwastatyny. Na podstawie danych z badań nad interakcjami nie oczekuje się istotnej farmakokinetycznej interakcji z fenofibratem, jednak może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA oraz gemfibrozylu, fenofibratu, innych fibratów i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (1 g/dobę lub większych) zwiększa ryzyko miopatii, prawdopodobnie dlatego, że leki te same mogą powodować miopatię.⁵

Ezetymib: Jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu spowodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny u pacjentów z hipercholesterolemią. Nie można jednak wykluczyć interakcji farmakodynamicznej (w postaci działań niepożądanych) między produktem leczniczym Zahron ASA a ezetymibem.⁶

Leki zobojętniające sok żołądkowy: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy, zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu, powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Działanie to było mniejsze, gdy lek zobojętniający był podawany 2 godziny po podaniu rozuwastatyny. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało zbadane.⁷

Erytromycyna: Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Interakcja ta może być spowodowana zwiększeniem perystaltyki jelit wywołanym przez erytromycynę.⁸

Enzymy cytochromu P450: Wyniki badań in vivo i in vitro wskazują, że rozuwastatyna nie jest ani inhibitorem, ani induktorem izoenzymów cytochromu P450. Ponadto rozuwastatyna jest słabym substratem dla tych izoenzymów. Nie są zatem spodziewane interakcje wynikające z wpływu na metabolizm zależny od cytochromu P450. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji pomiędzy rozuwastatyną a flukonazolem (inhibitorem CYP2C9 i CYP3A4) lub ketokonazolem (inhibitorem CYP2A6 i CYP3A4).⁹

Tikagrelor: Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rozuwastatyny, zwiększając ryzyko akumulacji rozuwastatyny. Chociaż dokładny mechanizm nie jest znany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rozuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinaza fosfokreatynowa) oraz rabdomiolizy.¹⁰

Interakcje wymagające modyfikacji dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego podawania rozuwastatyny z innymi produktami leczniczymi zwiększającymi ekspozycję na rozuwastatynę, należy zmodyfikować dawki rozuwastatyny. Jeśli spodziewany jest około 2-krotny lub większy wzrost ekspozycji (AUC), należy rozpocząć leczenie od dawki 5 mg rozuwastatyny podawanej raz na dobę. Maksymalną dobową dawkę rozuwastatyny należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę najprawdopodobniej nie przekraczała dawki 40 mg na dobę rozuwastatyny przyjmowanej bez leków wchodzących z nią w interakcje, na przykład dawka 20 mg rozuwastatyny z gemfibrozylem (1,9-krotny wzrost) czy dawka 10 mg rozuwastatyny z połączeniem atazanawiru z rytonawirem (3,1-krotny wzrost).¹¹

Jeśli zaobserwuje się, że produkt leczniczy zwiększa AUC rozuwastatyny mniej niż 2-krotnie, nie ma potrzeby zmniejszania dawki początkowej, należy jednak zachować ostrożność, podczas zwiększania dawki rozuwastatyny powyżej 20 mg.¹²

Tabela interakcji rozuwastatyny z innymi lekami

Produkty lecznicze bez klinicznie istotnego wpływu na AUC rozuwastatyny: Aleglitazar 0,3 mg przez 7 dni; Fenofibrat 67 mg trzy razy/dobę przez 7 dni; Flukonazol 200 mg raz/dobę przez 11 dni; Fosamprenawir 700 mg/rytonawir 100 mg dwa razy/dobę przez 8 dni; Ketokonazol 200 mg dwa razy/dobę przez 7 dni; Ryfampina 450 mg raz/dobę przez 7 dni; Sylimaryna 140 mg trzy razy/dobę przez 5 dni.¹³

Wpływ rozuwastatyny na jednocześnie podawane produkty lecznicze

Antagoniści witaminy K: Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, rozpoczęcie leczenia lub zwiększenie dawki rozuwastatyny u pacjentów leczonych jednocześnie antagonistami witaminy K (np. warfaryną lub innym lekiem przeciwzakrzepowym z grupy kumaryn) może powodować wzrost wartości międzynarodowego wskaźnika normalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może powodować zmniejszenie wartości INR. W takich sytuacjach zaleca się odpowiednie monitorowanie INR.¹⁴

Doustne produkty antykoncepcyjne/hormonalna terapia zastępcza (HTZ): Jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i doustnych produktów antykoncepcyjnych powodowało zwiększenie AUC etynyloestradiolu i norgestrelu odpowiednio o 26% i 34%. Zwiększone stężenie w osoczu należy uwzględnić przy wyborze dawki produktu antykoncepcyjnego. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego działania. Jednak takie skojarzone leczenie stosowano powszechnie u kobiet w ramach badań klinicznych i było ono dobrze tolerowane.¹⁵

Digoksyna: Na podstawie danych pochodzących ze specyficznych badań interakcji nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji z digoksyną.¹⁶

Kwas fusydowy: Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji rozuwastatyny z kwasem fusydowym. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone w przypadku równoczesnego podawania kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym ze statynami. Mechanizm tej interakcji (zarówno farmakodynamicznej, jak i farmakokinetycznej, czy też obu tych interakcji) nie jest jeszcze znany. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki śmiertelne) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeżeli konieczne jest leczenie kwasem fusydowym o działaniu ogólnoustrojowym, należy przerwać podawanie rozuwastatyny na czas leczenia kwasem fusydowym.¹⁷

Interakcje dotyczące kwasu acetylosalicylowego (ASA)

Stosowanie kilku inhibitorów agregacji płytek krwi, tj. ASA, NLPZ, tiklopidyna, klopidogrel, tirofiban, eptyfibatyd zwiększa ryzyko krwawienia, podobnie jak ich skojarzenie z heparyną i jej pochodnymi (hirudyna, fondaparynuks), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i trombolitycznymi. U pacjentów, u których planuje się zastosowanie leczenia trombolitycznego, należy regularnie kontrolować kliniczne i biologiczne parametry hemostazy.¹⁸

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

Metotreksat (stosowany w dawkach >15 mg/tydzień): leki skojarzone, metotreksat i ASA, zwiększają toksyczność hematologiczną metotreksatu z powodu zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez ASA. Dlatego przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie metotreksatu z produktem Zahron ASA.^{Niezalecane leczenie skojarzone}

• Leki zwiększające wydalanie kwasu moczowego (benzbromaron, probenecyd i sulfinpirazon): ASA zmniejsza wpływ tych leków na wydalanie kwasu moczowego wskutek konkurencyjnego działania na wydalanie kwasu moczowego przez kanaliki nerkowe. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Zahron ASA z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego.²⁰
• Kwas walproinowy: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikające z wypierania go z połączeń z białkami osocza przez salicylany.²¹
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI): zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu działania synergistycznego.²²
• Digoksyna: zwiększenie stężenia w osoczu.²³
• Leki przeciwcukrzycowe takie jak insulina, pochodne sulfonylomocznika w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach: zwiększone ryzyko wystąpienia działania hipoglikemizującego.²⁴

Leczenie skojarzone, które należy stosować z ostrożnością

• Leki moczopędne: ryzyko ostrej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia przesączania kłębuszkowego w wyniku zmniejszenia syntezy prostaglandyn w nerkach. Należy nawodnić pacjenta i kontrolować czynność nerek na początku leczenia. Osłabienie działania może być spowodowane antagonistami aldosteronu (spironolakton i kanrenoinian potasu) lub diuretykami pętlowymi (np. furosemid).²⁵
• Glikokortykosteroidy podawane ogólnie: jednoczesne stosowanie steroidów (z wyjątkiem hydrokortyzonu stosowanego jako terapia zastępcza w chorobie Addisona) zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.²⁶
• Metotreksat stosowany w dawkach niższych niż 15 mg/tydzień: skojarzenie metotreksatu i ASA powoduje zwiększenie toksyczności hematologicznej metotreksatu wskutek zmniejszenia klirensu nerkowego metotreksatu przez ASA. W ciągu pierwszych tygodni stosowania leczenia skojarzonego należy co tydzień kontrolować morfologię krwi. Dokładne monitorowanie należy prowadzić w przypadku nawet łagodnych zaburzeń czynności nerek, jak również w przypadku pacjentów w podeszłym wieku.²⁷
• Metamizol stosowany jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania metamizolu u pacjentów otrzymujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony mięśnia sercowego.²⁸
• Heparyna stosowana w dawce leczniczej lub u pacjentów w podeszłym wieku: w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego i heparyny w dawkach leczniczych lub u pacjentów w podeszłym wieku, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Jeśli oba leki podaje się jednocześnie, należy dokładnie kontrolować INR, aPTT i (lub) czas krwawienia.²⁹
• NLPZ: zwiększone ryzyko krwawienia i uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz wydłużenia czasu krwawienia.³⁰

Leczenie skojarzone, które należy rozważyć

• Inne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny, heparyna w dawkach zapobiegawczych): kwas acetylosalicylowy może zwiększać ryzyko krwawienia, jeśli zostanie podany przed leczeniem trombolitycznym. Należy ściśle monitorować pacjentów, którzy mają otrzymać leczenie trombolityczne, czy nie występują objawy krwawienia zewnętrznego lub wewnętrznego (np. siniaki).³¹
• Inne leki przeciwpłytkowe i inne leki trombolityczne (np. tyklopidyna, klopidogrel): zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na wydłużenie czasu krzepnięcia.³²
• NLPZ: Jednoczesne podanie (tego samego dnia) niektórych NLPZ (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego), takich jak ibuprofen i naproksen, może osłabić nieodwracalne działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego. Znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane. Leczenie pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym niektórymi NLPZ, takimi jak ibuprofen czy naproksen, może ograniczać kardioprotekcyjne działanie kwasu acetylosalicylowego.³³
• Leki przeciwnadciśnieniowe (w szczególności inhibitory ACE).³⁴
• Leki zobojętniające sok żołądkowy: leki zobojętniające sok żołądkowy mogą zwiększać wydalanie ASA przez nerki wskutek zmiany odczynu moczu na zasadowy.³⁵

Interakcje produktu Zahron ASA z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z kwasem acetylosalicylowym, składnikiem leku Zahron ASA, powoduje dodatkowe uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz dalsze wydłużenie czasu krwawienia. Ten efekt synergistyczny zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień z przewodu pokarmowego.³⁶

Konsumpcja alkoholu podczas terapii lekiem Zahron ASA może również:

• Nasilać działanie przeciwpłytkowe kwasu acetylosalicylowego, zwiększając ryzyko krwawień
• Zwiększać obciążenie wątroby, która metabolizuje zarówno alkohol jak i składniki leku
• Potencjalnie osłabiać efekt hipolipemizujący rozuwastatyny
• Pogłębiać sedację i upośledzenie sprawności psychomotorycznej

Z powyższych względów, pacjentom leczonym produktem Zahron ASA zaleca się całkowitą abstynencję lub znaczne ograniczenie spożycia alkoholu, ze szczególnym uwzględnieniem osób z czynnikami ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego, zaburzeniami czynności wątroby lub innymi schorzeniami, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Przed rozpoczęciem terapii należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący ilości i częstości spożywania alkoholu przez pacjenta, a następnie regularnie monitorować ten aspekt podczas wizyt kontrolnych.