Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Zahron ASA

Produkt leczniczy Zahron ASA zawiera dwie substancje czynne – rozuwastatynę i kwas acetylosalicylowy (ASA), z których każda wymaga szczególnych środków ostrożności. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dla personelu medycznego dotyczące bezpiecznego stosowania tego produktu leczniczego.^{Ostrzeżenia dotyczące rozuwastatyny}

Wpływ na nerki

U pacjentów leczonych dużymi dawkami rozuwastatyny, szczególnie dawką 40 mg, obserwowano występowanie proteinurii, głównie pochodzenia kanalikowego, wykrywanej testem paskowym. Zjawisko to ma zwykle charakter sporadyczny lub przemijający i nie wykazano, aby poprzedzało wystąpienie ostrej lub postępującej choroby nerek. Należy jednak zauważyć, że dla dawki 40 mg odnotowano większą liczbę zgłoszeń ciężkich zaburzeń czynności nerek.²

Wpływ na mięśnie szkieletowe

Wszystkie dawki rozuwastatyny, a szczególnie dawki powyżej 20 mg, mogą wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując bóle mięśni, miopatię, a w rzadkich przypadkach rabdomiolizę. Odnotowano również bardzo rzadkie przypadki rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Nie można wykluczyć interakcji farmakodynamicznych, dlatego należy zachować ostrożność przy równoczesnym stosowaniu tych leków.^{Pomiar aktywności kinazy kreatynowej}

Przy oznaczaniu aktywności kinazy kreatynowej (CK) należy przestrzegać następujących zasad:

• Nie należy oznaczać aktywności CK po intensywnym wysiłku fizycznym lub gdy występują inne możliwe przyczyny zwiększenia jej aktywności, gdyż może to prowadzić do błędnej interpretacji wyników
• Jeśli przed rozpoczęciem leczenia aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5 x GGN), należy wykonać badanie kontrolne po 5-7 dniach
• Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli w powtórnym badaniu wyjściowa wartość CK przekracza 5-krotność górnej granicy normy

^{Czynniki predysponujące do miopatii i rabdomiolizy}

Przed rozpoczęciem leczenia należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy. Do czynników tych należą:

• Zaburzenia czynności nerek
• Niedoczynność tarczycy
• Dziedziczne choroby mięśni u pacjenta lub członków jego rodziny
• Wcześniejsze objawy uszkodzenia mięśni po stosowaniu innego inhibitora reduktazy HMG-CoA lub fibratu
• Nadużywanie alkoholu
• Wiek powyżej 70 lat
• Sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężenia leku w osoczu
• Jednoczesne stosowanie leków z grupy fibratów

U takich pacjentów należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związanego z leczeniem i zaleca się ścisłą obserwację podczas terapii.^{Monitorowanie w trakcie leczenia}

Podczas terapii produktem Zahron ASA należy zwrócić uwagę na następujące zasady bezpieczeństwa:

• Pacjent powinien być poinformowany, aby natychmiast zgłosił lekarzowi niewyjaśnione bóle, osłabienie siły mięśniowej lub skurcze mięśni, szczególnie gdy towarzyszą im złe samopoczucie lub gorączka
• W przypadku wystąpienia takich objawów należy wykonać badanie aktywności kinazy kreatynowej
• Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (>5 x GGN) lub jeśli objawy mięśniowe są nasilone i powodują dolegliwości w codziennym życiu (nawet jeśli CK ≤5 x GGN)
• Po ustąpieniu objawów i normalizacji CK można rozważyć ponowne stosowanie rozuwastatyny lub innego inhibitora reduktazy HMG-CoA w najmniejszej dawce, przy jednoczesnej ścisłej obserwacji pacjenta
• Rutynowa kontrola aktywności CK nie jest konieczna, jeżeli nie występują objawy kliniczne

Należy zwrócić uwagę, że opisywano bardzo rzadkie przypadki martwiczego zapalenia mięśni o podłożu immunologicznym (IMNM) w trakcie leczenia lub po leczeniu statynami, w tym rozuwastatyną. IMNM charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni bliższych i podwyższoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy pomimo odstawienia leczenia statynami.^{Interakcje lekowe wpływające na mięśnie}

Dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wpływu na mięśnie szkieletowe przy jednoczesnym stosowaniu rozuwastatyny z innymi lekami. Jednakże u pacjentów otrzymujących inne inhibitory reduktazy HMG-CoA wraz z następującymi lekami obserwowano zwiększoną częstość miopatii i zapalenia mięśni:

• Pochodne kwasu fibrynowego, w tym gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Kwas nikotynowy
• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli
• Inhibitory proteazy
• Antybiotyki makrolidowe

Gemfibrozyl stosowany jednocześnie z niektórymi statynami zwiększa ryzyko miopatii, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Zahron ASA i gemfibrozylu. Należy dokładnie rozważyć korzyści wynikające ze zmiany stężenia lipidów i ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem produktu Zahron ASA i leków z grupy fibratów lub niacyny.⁷

Przeciwwskazania dla równoczesnego stosowania kwasu fusydowego

Produkt Zahron ASA nie może być stosowany równocześnie z ogólnoustrojowym kwasem fusydowym ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których stosowanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami na czas terapii kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym niektóre zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie statyny i kwas fusydowy.

Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statynami można wznowić po siedmiu dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego.

W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie produktu Zahron ASA i kwasu fusydowego należy rozważać indywidualnie i pod ścisłym nadzorem lekarskim.⁸

Przeciwwskazania w ostrych stanach

Nie należy stosować produktu Zahron ASA, jeśli u pacjenta występują objawy ostrej, ciężkiej miopatii lub w sytuacjach predysponujących do wystąpienia wtórnej niewydolności nerek na skutek rabdomiolizy, takich jak:

• Sepsa
• Niedociśnienie
• Rozległy zabieg chirurgiczny
• Uraz
• Ciężkie zaburzenia metaboliczne, wewnątrzwydzielnicze i elektrolitowe
• Niekontrolowane drgawki

⁹

Ciężkie skórne działania niepożądane

Podczas stosowania rozuwastatyny raportowano ciężkie skórne działania niepożądane, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Należą do nich:

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

Przepisując lek, należy poinformować pacjenta o możliwych objawach ciężkich reakcji skórnych i obserwować go podczas leczenia. Przy wystąpieniu objawów sugerujących te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie leku Zahron ASA i rozważyć alternatywne leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja skórna podczas stosowania tego leku, nie należy nigdy ponownie podawać produktu Zahron ASA temu pacjentowi.¹⁰

Wpływ na czynność wątroby

Produkt Zahron ASA należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu i/lub z chorobą wątroby w wywiadzie. Zaleca się przeprowadzenie badań czynności wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia rozuwastatyną
• 3 miesiące po rozpoczęciu terapii

Leczenie należy przerwać lub zmniejszyć dawkę produktu, jeśli aktywność aminotransferaz jest 3-krotnie większa niż górna granica normy. U pacjentów z wtórną hipercholesterolemią spowodowaną niedoczynnością tarczycy lub zespołem nerczycowym przed rozpoczęciem stosowania produktu Zahron ASA należy zastosować leczenie choroby podstawowej.¹¹

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały zwiększoną ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów pochodzenia azjatyckiego w porównaniu z osobami rasy kaukaskiej. Należy uwzględnić to przy ustalaniu dawkowania.¹²

Inhibitory proteazy

U pacjentów otrzymujących jednocześnie rozuwastatynę i różne inhibitory proteazy w skojarzeniu z rytonawirem obserwowano zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na rozuwastatynę. Należy uwzględnić zarówno korzyści z obniżenia stężenia lipidów, jak i ryzyko zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu przy rozpoczynaniu leczenia i zwiększaniu dawek u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących inhibitory proteazy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami proteazy, chyba że dawka rozuwastatyny zostanie odpowiednio dostosowana.¹³

Śródmiąższowa choroba płuc

Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:

• Duszność
• Nieproduktywny kaszel
• Pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata masy ciała, gorączka)

Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami.¹⁴

Cukrzyca

Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako klasa leków mogą powodować wzrost stężenia glukozy we krwi. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą one prowadzić do hiperglikemii wymagającej formalnej terapii przeciwcukrzycowej. Ryzyko to jest jednak równoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego i nie powinno być przyczyną przerwania leczenia statynami.

Pacjenci z grupy ryzyka cukrzycy (stężenie glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zgodnie z krajowymi wytycznymi.

W badaniu JUPITER całkowita częstość występowania cukrzycy wynosiła 2,8% w grupie leczonej rozuwastatyną i 2,3% w grupie placebo, głównie u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l.^{Miastenia lub miastenia oczna}

W pojedynczych przypadkach zaobserwowano, że statyny mogą wywoływać miastenię de novo lub nasilać już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Zahron ASA. Odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.¹⁶

Ostrzeżenia dotyczące kwasu acetylosalicylowego (ASA)

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie ASA z lekami przeciwzakrzepowymi (pochodne kumaryny, heparyna) nie jest zalecane i należy go unikać. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć takiego połączenia, konieczne jest częste monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Pacjentów należy poinstruować, aby zwracali szczególną uwagę na objawy krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego.¹⁷

Nadwrażliwość i alergie

Należy zachować ostrożność u pacjentów z następującymi schorzeniami:

• Nadwrażliwość na inne leki przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwreumatyczne lub inne substancje alergenne
• Wcześniejsze alergie (reakcje skórne, świąd, pokrzywka)
• Astma
• Katar sienny
• Obrzęk błony śluzowej nosa (polipy nosa)
• Przewlekłe choroby układu oddechowego

¹⁸

Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego

Pacjenci z chorobą wrzodową układu pokarmowego i/lub krwawieniami z przewodu pokarmowego w wywiadzie powinni unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego, który może powodować podrażnienie błony śluzowej żołądka i prowadzić do krwawienia.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Należy zachować ostrożność u pacjentów z:

• Niewydolnością wątroby – ASA jest metabolizowany głównie przez wątrobę
• Zaburzeniami czynności nerek
• Zaburzeniami krążenia sercowo-naczyniowego (choroba naczyniowa nerek, zastoinowa niewydolność serca, niedobór płynów)
• Po rozległych zabiegach chirurgicznych
• W przypadku posocznicy
• Przy poważnych incydentach krwotocznych

U tych pacjentów kwas acetylosalicylowy może dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek lub ostrej niewydolności nerek.²⁰

Wpływ na metabolizm kwasu moczowego

Kwas acetylosalicylowy, nawet w małych dawkach, zmniejsza wydalanie kwasu moczowego. U podatnych pacjentów może to wywołać napady dny moczanowej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ASA z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego, takimi jak benzbromaron, probenecyd czy sulfinpirazon.²¹

Krwawienia miesiączkowe

ASA należy stosować ostrożnie w przypadkach bardzo nasilonego krwawienia miesiączkowego.²²

Zabiegi chirurgiczne

Zaleca się zaprzestanie stosowania ASA przed planowanym zabiegiem chirurgicznym (w tym ekstrakcją zęba) ze względu na ryzyko wydłużenia czasu krwawienia lub jego nasilenia. Długość przerwy w leczeniu należy ustalić indywidualnie, ale zwykle wynosi ona około tygodnia.²³

Zespół Reya

Obserwowano możliwy związek między stosowaniem ASA a zespołem Reya u dzieci. Zespół Reya jest bardzo rzadką chorobą, która atakuje mózg i wątrobę i może prowadzić do zgonu. Dlatego produkt Zahron ASA nie powinien być podawany dzieciom ani młodzieży z chorobami przebiegającymi z gorączką, chyba że jest to wyraźnie zalecone przez lekarza i tylko wtedy, gdy inne środki są nieskuteczne.²⁴

Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

U pacjentów z ciężkim niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) kwas acetylosalicylowy może wywołać hemolizę lub niedokrwistość hemolityczną. Czynniki zwiększające ryzyko hemolizy to:

• Stosowanie dużych dawek ASA
• Gorączka
• Ostre zakażenia

²⁵

Spożywanie alkoholu

Alkohol przyjmowany jednocześnie z ASA może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia podczas przyjmowania rozuwastatyny wraz z ASA jednocześnie z alkoholem, szczególnie gdy alkohol jest spożywany długotrwale lub w dużych ilościach.²⁶

Ostrzeżenie dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Zahron ASA zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Zawartość laktozy w poszczególnych dawkach produktu wynosi:

²⁷²⁸