Właściwości farmakokinetyczne
Xiltess 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Xiltess (tabletki powlekane 10 mg), charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę zachowania tego leku w organizmie człowieka od momentu podania, poprzez wchłanianie, dystrybucję, metabolizm, aż do wydalania, wraz z uwzględnieniem różnic międzyosobniczych i specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces absorpcji jest niemal całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym dla dawki 10 mg (w postaci tabletki) jest bardzo wysoka i wynosi 80-100%, niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 10 mg z pokarmem nie wpływa znacząco na wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) ani na Cmax. Lek może być więc przyjmowany zarówno w czasie posiłku, jak i niezależnie od niego.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się jednak wchłanianie ograniczane uwalnianiem, czego konsekwencją jest zmniejszona biodostępność i obniżony współczynnik wchłaniania w miarę zwiększania dawki. Efekt ten jest bardziej wyraźny w stanie na czczo niż po posiłku.⁴

Ważnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest zależność od miejsca uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Badania wykazały, że uwalnianie w proksymalnym odcinku jelita cienkiego skutkuje zmniejszeniem AUC o 29% i Cmax o 56% w porównaniu z podaniem tabletki. Ekspozycja jest jeszcze bardziej ograniczona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu zaleca się unikanie podawania leku dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do istotnego zmniejszenia wchłaniania i związanej z tym ekspozycji na rywaroksaban.⁵

Badania biodostępności wykazały, że 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, wykazuje porównywalną biodostępność (AUC i Cmax) do całej tabletki. Wyniki te mogą mieć zastosowanie również dla mniejszych dawek rywaroksabanu, w tym 10 mg, ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny leku.⁶

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest określana jako umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (współczynnik zmienności CV%) wynoszącą od 30% do 40%. Wyjątek stanowi okres okołooperacyjny (dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny), kiedy to zmienność w wartościach ekspozycji jest znacznie wyższa i osiąga około 70%.⁷

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza u ludzi – około 92% do 95% leku wiąże się z białkami, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest określana jako umiarkowana, przy czym objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁸

Metabolizm i eliminacja

Rywaroksaban podlega złożonym procesom metabolicznym i eliminacji. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie na drodze aktywnego wydzielania nerkowego.⁹

W procesie metabolizmu rywaroksabanu uczestniczą enzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4 i CYP2J2, a także przemiany niezależne od CYP. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (białka oporności raka piersi, ang. breast cancer resistance protein).¹⁰

Warto podkreślić, że rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu, a w krążeniu nie występuje ani główny, ani aktywny metabolit. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 L/h, co pozwala sklasyfikować rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹¹

Okres półtrwania rywaroksabanu po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 5 do 9 godzin u osób młodych oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹²

Parametry farmakokinetyczne w grupach szczególnych

Płeć

Badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Warto podkreślić, że te różnice farmakokinetyczne nie wymagają modyfikacji dawkowania rywaroksabanu.¹⁴

Masa ciała

Skrajne wartości masy ciała (poniżej 50 kg lub powyżej 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Modyfikacja dawkowania w oparciu o masę ciała nie jest zatem konieczna.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała ( 120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>15

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Stopień zaburzenia czynności wątroby ma istotny wpływ na farmakokinetykę rywaroksabanu:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu – średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC, porównywalne z grupą kontrolną.¹⁷
• Natomiast u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) wykazano znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Co więcej, wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.¹⁸
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.¹⁹

Pod względem działania farmakodynamicznego, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników, a PT (czas protrombinowy) był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z tej grupy wykazywali większą podatność na działanie rywaroksabanu, co przejawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a PT.²⁰

Należy podkreślić, że stosowanie produktu Xiltess 10 mg jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Stopień zaburzenia czynności nerek istotnie wpływa na ekspozycję organizmu na rywaroksaban, a korelacja ta jest wyraźnie widoczna na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. Stopień zwiększenia ekspozycji na lek w poszczególnych grupach pacjentów przedstawia poniższa tabela:

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%), nie należy spodziewać się usuwania leku poprzez dializę. U pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min nie zaleca się stosowania rywaroksabanu. Natomiast u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Xiltess 10 mg.<sup data-drug="Xiltess" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 mL/minutę), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 mL/minutę) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 mL/minutę) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-; 1,5- oraz 1,6-krotnie. […] Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 22

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, odnotowano następujące stężenia leku w osoczu (wyrażone jako średnia geometryczna z 90% przedziałem predykcji):

• W 2-4 godziny po podaniu (stężenie maksymalne): 101 (7-273) µg/L
• Około 24 godziny po podaniu (stężenie minimalne): 14 (4-51) µg/L

Wartości te odzwierciedlają typowy profil stężeń rywaroksabanu w przedziale dawkowania.²³

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Analizowano następujące parametry farmakodynamiczne:

• Hamowanie czynnika Xa
• Czas protrombinowy (PT)
• Czas kaolinowo-kefalinowy (APTT)
• HepTest

Badania wykazały, że zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. Natomiast dla PT zazwyczaj lepiej pasował model odcięcia liniowego. Warto zauważyć, że w zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wartość początkowa PT wynosiła 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L).²⁴

Wyniki analiz PK/PD z badań klinicznych II i III fazy potwierdziły obserwacje z badań z udziałem zdrowych ochotników. Co istotne, wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się u pacjentów w związku z zabiegiem operacyjnym, co prowadziło do różnic w stopniu nachylenia krzywej zależności stężenia od PT pomiędzy dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu nie zostały określone u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej ŻChZZ (żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej).²⁶