Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, substancja czynna produktu leczniczego Xiltess, podlega różnorodnym interakcjom farmakologicznym, które mogą wpływać na jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Interakcje te są związane głównie z wpływem na dwa główne szlaki metaboliczne: enzymy cytochromu P450 (szczególnie CYP3A4) oraz glikoproteinę P (P-gp). Prawidłowa ocena potencjalnych interakcji ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii i minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie krwawień.¹

Inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P

Jednoczesne podawanie rywaroksabanu z silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P prowadzi do istotnego zwiększenia ekspozycji na lek oraz nasilenia jego działania farmakodynamicznego. Szczególną uwagę należy zwrócić na następujące interakcje:²

• Ketokonazol (400 mg raz na dobę) – powoduje 2,6-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,7-krotne zwiększenie średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu³
• Rytonawir (600 mg 2 razy na dobę) – powoduje 2,5-krotne zwiększenie średniego AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax rywaroksabanu⁴

Nie zaleca się stosowania produktu Xiltess u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak: ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Substancje te silnie hamują zarówno CYP3A4, jak i glikoproteinę P.⁵

Substancje hamujące tylko jeden z szlaków eliminacji rywaroksabanu (CYP3A4 lub glikoproteinę P) wywierają mniejszy wpływ na stężenie leku w osoczu:⁶

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, zwiększa średnie AUC rywaroksabanu 1,5-krotnie oraz Cmax 1,4-krotnie. Interakcja ta może być istotna klinicznie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.⁷
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P, prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC i Cmax rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek skutki mogą być bardziej nasilone:⁸
  • Przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax⁹
  • Przy umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cmax¹⁰
• Flukonazol (400 mg raz na dobę), umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cmax. Ta interakcja może być istotna klinicznie u pacjentów wysokiego ryzyka, szczególnie z zaburzeniami czynności nerek.¹¹
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności z uwagi na zwiększone ryzyko krwawienia.¹³

W przypadku enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) podawanej jednocześnie z rywaroksabanem (pojedyncza dawka 10 mg) obserwuje się addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływa na farmakokinetykę rywaroksabanu.¹⁴

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i inhibitorami agregacji płytek krwi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z NLPZ lub inhibitorami agregacji płytek krwi wymaga zachowania ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia:¹⁵

• Naproksen (500 mg) podawany jednocześnie z rywaroksabanem (15 mg) nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹⁶
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹⁷
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie powoduje interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, nieskorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹⁸

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi (SSRI/SNRI)

Leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem. Efekt ten wynika z wpływu tych leków na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁹

Interakcje z warfaryną

Zmiana leczenia między warfaryną a rywaroksabanem wymaga szczególnej uwagi. Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększają czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (obserwowano indywidualne wartości INR do 12). Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.²⁰

W przypadku potrzeby monitorowania efektu farmakodynamicznego rywaroksabanu w okresie zmiany leczenia, zaleca się wykorzystanie badań takich jak:²¹

• aktywność czynnika anty-Xa
• PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time)
• HepTest

Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.²²

Dla monitorowania działania farmakodynamicznego warfaryny w okresie zmiany leczenia można wykorzystać pomiar INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.²³

Między warfaryną a rywaroksabanem nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej.²⁴

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi, co może skutkować obniżeniem skuteczności terapeutycznej:²⁵

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) powoduje około 50% zmniejszenie średniego AUC rywaroksabanu oraz zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych²⁶
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również powodować zmniejszenie stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi²⁷

Ze względu na potencjalne zmniejszenie skuteczności leku, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁸

Inne interakcje lekowe

Nie stwierdzono farmakologicznie istotnych interakcji po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi substancjami:²⁹

• Midazolam (substrat CYP3A4)
• Digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• Atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• Omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.³⁰

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.³¹

Wpływ na badania laboratoryjne

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia zgodnie z mechanizmem swojego działania. Zmiany parametrów koagulologicznych, takich jak PT, APTT, HepTest, są spodziewanym efektem farmakodynamicznym leku.³²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Interakcje między rywaroksabanem a alkoholem nie zostały szczegółowo opisane w przedłożonych materiałach źródłowych. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu i alkoholu z kilku powodów:

Potencjalne mechanizmy interakcji:

• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy leków, w tym potencjalnie na enzymy zaangażowane w metabolizm rywaroksabanu (głównie CYP3A4)
• Alkohol, szczególnie spożywany przewlekle w dużych ilościach, może upośledzać funkcję wątroby, co może wpływać na metabolizm i klirens rywaroksabanu
• Alkohol wykazuje właściwości przeciwpłytkowe, które w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem rywaroksabanu mogą teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia

Zalecenia dotyczące pacjentów:

• Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii rywaroksabanem
• Pacjenci powinni zostać poinformowani o potencjalnym zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu rywaroksabanu
• Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z chorobami wątroby, u których metabolizm rywaroksabanu może być już upośledzony

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi lekami