Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu – wprowadzenie

Etorykoksyb jest substancją aktywną o dobrze zdefiniowanych właściwościach farmakokinetycznych obejmujących procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku w różnych populacjach pacjentów i warunkach klinicznych.¹

Wchłanianie

Etorykoksyb charakteryzuje się znakomitym wchłanianiem po podaniu doustnym, z całkowitą biodostępnością osiągającą około 100%. W stanie stacjonarnym, po podaniu dawki 120 mg jeden raz na dobę osobom dorosłym na czczo, maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość geometryczną Cmax = 3,6 µg/mL w czasie około 1 godziny (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą stężenie-czas (AUC0-24h) wynosi 37,8 µg∙h/mL. W zakresie stosowanych dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie etorykoksybu z pokarmem, szczególnie bogatotłuszczowym, wpływa na jego farmakokinetykę. Obserwuje się wówczas wydłużenie czasu wchłaniania leku oraz zmniejszenie stopnia wchłaniania. Parametry farmakokinetyczne zmieniają się następująco:

• Zmniejszenie Cmax o 36% – oznacza to obniżenie maksymalnego stężenia leku w osoczu³
• Wydłużenie Tmax o 2 godziny – oznacza to, że maksymalne stężenie osiągane jest później⁴

Pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, wpływ pokarmu na wchłanianie etorykoksybu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja

Etorykoksyb w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych (0,05-5 µg/mL) wiązanie z białkami osocza wynosi około 92%. Objętość dystrybucji (Vdss) w stanie stacjonarnym u ludzi jest względnie duża i wynosi około 120 l, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁶

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że etorykoksyb przenika przez barierę łożyska u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co może mieć znaczenie kliniczne w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku.⁷

Metabolizm

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% podanej dawki wykrywane jest w moczu w postaci niezmienionej, co świadczy o zaawansowanym metabolizmie leku.⁸

Szlaki metaboliczne i enzymy

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu polega na powstawaniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Proces ten jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP3A4, który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie etorykoksybu in vivo.⁹

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie etorykoksybu uczestniczą również inne izoenzymy cytochromu P450:

• CYP2D6 – izoenzym o zmiennej aktywności genetycznej w populacji¹⁰
• CYP2C9 – ważny w metabolizmie wielu niesteroidowych leków przeciwzapalnych¹¹
• CYP1A2 – uczestniczy w metabolizmie związków heterocyklicznych¹²
• CYP2C19 – występuje polimorfizm genetyczny w aktywności tego izoenzymu¹³

Należy podkreślić, że dokładna rola jakościowa tych izoenzymów w warunkach in vivo nie została w pełni scharakteryzowana.¹⁴

Metabolity

W organizmie człowieka zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu 6′-karboksylowego, która powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej.¹⁵

Z farmakologicznego punktu widzenia, metabolity etorykoksybu wykazują minimalną aktywność farmakologiczną:

• Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania hamującego na cyklooksygenazę-2 (COX-2) lub wykazują jedynie słabe działanie inhibicyjne¹⁶
• Żaden z metabolitów etorykoksybu nie hamuje cyklooksygenazy-1 (COX-1), co potwierdza selektywność działania leku wobec COX-2¹⁷

Eliminacja

Etorykoksyb jest eliminowany z organizmu głównie poprzez przemiany metaboliczne, a następnie wydalanie nerkowe metabolitów. Bardzo niewielka ilość leku (mniej niż 2%) jest wydalana w postaci niezmienionej.¹⁸

Drogi eliminacji

Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie etorykoksybu (25 mg podanego dożylnie) wykazały następujący rozkład eliminacji:

• 70% aktywności promieniotwórczej wykrywano w moczu – główna droga eliminacji¹⁹
• 20% aktywności promieniotwórczej wykrywano w kale – pomniejsza droga eliminacji²⁰

W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza pochodziła głównie z metabolitów, a nie z niezmienionej substancji czynnej.²¹

Parametry eliminacji

Etorykoksyb charakteryzuje się następującymi parametrami eliminacji:

• Czas do osiągnięcia stężenia stacjonarnego: około 7 dni przy dawkowaniu 120 mg raz na dobę²²
• Wskaźnik kumulacji: około 2 – wskazuje na umiarkowaną kumulację leku²³
• Okres półtrwania fazy kumulacji: około 22 godzin – umożliwia dawkowanie raz na dobę²⁴
• Klirens osoczowy: około 50 mL/min (dla dawki 25 mg podanej dożylnie)²⁵

Farmakokinetyka w wybranych populacjach pacjentów

Wpływ wieku

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) są zbliżone do tych obserwowanych u osób młodych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku wyłącznie ze względu na wiek.²⁶

Wpływ płci

Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest porównywalna. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.²⁷

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Farmakokinetyka etorykoksybu zmienia się w zależności od stopnia niewydolności wątroby:

W przypadku umiarkowanej niewydolności wątroby dawkowanie co drugi dzień pozwala uzyskać ekspozycję podobną do tej u osób zdrowych przyjmujących lek codziennie. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę w tej populacji.²⁸

Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (≥10 punktów wg skali Child-Pugh). Stosowanie leku w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.²⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę etorykoksybu. Badania wykazały, że:

• Farmakokinetyka jednorazowej dawki 120 mg etorykoksybu u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych³⁰
• Również u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne były porównywalne z osobami zdrowymi³¹
• Hemodializa nie wpływa znacząco na eliminację etorykoksybu (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 mL/min)³²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12 lat nie była badana.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (33

U młodzieży w wieku 12-17 lat przeprowadzono badanie farmakokinetyczne (n=16), które wykazało:

• U osób o masie ciała 40-60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były zbliżone do obserwowanych u dorosłych przyjmujących 90 mg raz na dobę³⁴
• U osób o masie ciała powyżej 60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, parametry farmakokinetyczne były porównywalne z tymi u dorosłych przyjmujących taką samą dawkę³⁵

Należy podkreślić, że pomimo dostępnych danych farmakokinetycznych, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci nie zostały określone.³⁶