Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Lek etorykoksyb, substancja czynna produktu leczniczego Xaleba, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby (kod ATC: M01AH05). Jest to selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), stosowany doustnie, wykazujący działanie wybiórcze w zakresie dawek klinicznych.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne etorykoksybu polega na selektywnym hamowaniu enzymu cyklooksygenazy-2. W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że Xaleba w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2, nie wpływając jednocześnie na aktywność COX-1. Oznacza to, że etorykoksyb nie zaburza syntezy prostaglandyn w żołądku oraz nie wpływa na funkcje płytek krwi.²

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za biosyntezę prostaglandyn, występujący w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2. Izoenzym COX-2 ulega indukcji w odpowiedzi na czynniki prozapalne i odpowiada za syntezę prostanoidów pełniących funkcję mediatorów bólu, stanu zapalnego oraz gorączki. Ponadto, COX-2 odgrywa istotną rolę w takich procesach fizjologicznych jak owulacja, implantacja zarodka, zamknięcie przewodu tętniczego u płodu, a także regulacja czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego, w tym indukowanie gorączki, percepcja bólu oraz funkcje poznawcze. Enzym ten może również uczestniczyć w procesie gojenia wrzodów. Obecność COX-2 stwierdzono w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak dotychczas nie ustalono jednoznacznie związku tego enzymu z procesem gojenia wrzodów u ludzi.³

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna etorykoksybu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych obejmujących różne jednostki chorobowe:

Choroba zwyrodnieniowa stawów (ChZS)

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów etorykoksyb w dawce 60 mg podawany raz na dobę wykazuje znamienną skuteczność w łagodzeniu bólu oraz poprawę w ocenie przebiegu choroby dokonywanej przez pacjentów. Efekt terapeutyczny pojawia się już po dwóch dobach stosowania leku i utrzymuje się przez okres do 52 tygodni ciągłej terapii. Badania kliniczne z użyciem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę również potwierdziły jego większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. W badaniach porównawczych różnych dawek wykazano, że etorykoksyb w dawce 60 mg zapewnia istotnie lepsze wyniki terapeutyczne niż dawka 30 mg we wszystkich trzech pierwszorzędowych punktach końcowych ocenianych w 6-tygodniowym okresie leczenia.⁴

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

W przypadku pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę skutecznie zmniejsza ból i stan zapalny, a także poprawia zdolność ruchową. W badaniach klinicznych oceniających obie dawki korzystne działanie leku utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia. W porównaniu do placebo zarówno dawka 60 mg, jak i 90 mg etorykoksybu wykazały wyższą skuteczność. Porównanie obu dawek wykazało, że dawka 90 mg zapewnia lepszą kontrolę bólu ocenianą przez pacjentów w skali VAS (wizualna skala analogowa 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm) w porównaniu do dawki 60 mg.⁵

Dna moczanowa

Etorykoksyb w dawce 120 mg, podawany raz na dobę przez 8 dni, skutecznie łagodzi umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny u pacjentów z zaostrzeniem dny moczanowej. Jego skuteczność jest porównywalna z indometacyną stosowaną w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwuje się już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁶

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK)

W leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę istotnie zmniejsza ból kręgosłupa, stan zapalny, zesztywnienie oraz poprawia funkcjonowanie pacjentów. Korzystny efekt terapeutyczny pojawia się już drugiego dnia leczenia i utrzymuje przez cały 52-tygodniowy okres terapii. W badaniu porównującym dawki 60 mg i 90 mg z naproksenem w dawce 1000 mg, oba schematy dawkowania etorykoksybu wykazały podobną skuteczność. Warto zaznaczyć, że u pacjentów, u których dawka 60 mg przez 6 tygodni nie zapewniła optymalnej kontroli objawów, zwiększenie dawki do 90 mg skutkowało dodatkową poprawą w zakresie nasilenia bólu kręgosłupa (w skali VAS 0-100 mm), ze średnią poprawą o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).⁷

Ból pooperacyjny

Skuteczność etorykoksybu w dawce 90 mg potwierdzono również w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. W badaniu klinicznym lek podawano raz na dobę przez okres maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w punkcie początkowym, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było porównywalne z działaniem ibuprofenu w dawce 600 mg (TOPAR6: 16,11 vs 16,39; p=0,722) i silniejsze niż paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg/60 mg (11,00; p<0,001) oraz placebo (6,84; p<0,001). Parametr TOPAR6 mierzy zmniejszenie bólu w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu leku.

Konieczność stosowania leków doraźnych w ciągu pierwszych 24 godzin była niższa w przypadku etorykoksybu (40,8%) niż w przypadku paracetamolu z kodeiną (46,7%) oraz placebo (76,2%), ale wyższa niż w przypadku ibuprofenu (25,5%). Mediana czasu do odczuwalnego złagodzenia bólu po podaniu etorykoksybu w dawce 90 mg wynosiła 28 minut.<sup data-drug="Xaleba" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu klinicznym dotyczącym leczenia pooperacyjnego bólu związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano raz na dobę przez maksymalnie 3 dni. W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P8

Bezpieczeństwo stosowania

Profil bezpieczeństwa etorykoksybu został szczegółowo zbadany w ramach wielonarodowościowego długotrwałego programu MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), który porównywał skuteczność i bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu i diklofenaku u pacjentów z zapaleniem stawów. Program ten obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania kliniczne z grupą kontrolną leczoną aktywnym komparatorem: MEDAL, EDGE II i EDGE.⁹

Program MEDAL – charakterystyka badań

Główne badanie MEDAL było ukierunkowane na ocenę wyników dla układu sercowo-naczyniowego u 17 804 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) oraz 5 700 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS). Uczestnicy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁰

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na ocenie tolerancji etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem w obrębie układu żołądkowo-jelitowego:

• W badaniu EDGE wzięło udział 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5 razy wyższa niż zalecana w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).¹¹
• W badaniu EDGE II uczestniczyło 4 086 pacjentów z RZS, którzy otrzymywali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres leczenia wynosił 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).¹²

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, których leczono przez okres wynoszący średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące. W populacji badanej występowało szerokie spektrum wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego. Z badania wykluczono pacjentów, którzy przebyli niedawno zawał mięśnia sercowego, a także osoby poddane zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych lub przezskórnej interwencji wieńcowej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania. W trakcie badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz małych dawek kwasu acetylosalicylowego.¹³

Program MEDAL – wyniki dotyczące bezpieczeństwa

Najważniejsze wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu na podstawie programu MEDAL przedstawiają się następująco:

• Bezpieczeństwo ogólne: Nie stwierdzono istotnych różnic między etorykoksybem a diklofenakiem w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w grupie otrzymującej etorykoksyb, a efekt ten był zależny od dawki. Z kolei działania niepożądane dotyczące układu żołądkowo-jelitowego i wątroby występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych diklofenakiem. W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych, a w badaniu MEDAL działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia, była wyższa w grupie etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem.¹⁴
• Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe: Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna między grupą otrzymującą etorykoksyb a grupą leczoną diklofenakiem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic w częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla obu leków w żadnej z badanych podgrup, uwzględniających pełne spektrum wyjściowych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza ryzyka względnego dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazała, że etorykoksyb w dawce 60 mg lub 90 mg ma profil bezpieczeństwa porównywalny z diklofenakiem w dawce 150 mg.¹⁵

Program MEDAL stanowi jedno z najbardziej kompleksowych badań oceniających długoterminowe bezpieczeństwo stosowania inhibitorów COX-2, dostarczając kluczowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa etorykoksybu w porównaniu z konwencjonalnym niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym – diklofenakiem.