Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania etorykoksybu, substancji czynnej preparatu XALEBA, dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Kompleksowa ocena obejmowała badania genotoksyczności, potencjału rakotwórczego, wpływu na przewód pokarmowy, funkcje nerek oraz aspekty reprodukcyjne.¹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania niekliniczne nie wykazały genotoksycznego działania etorykoksybu, co stanowi istotny aspekt profilu bezpieczeństwa substancji. W badaniach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano zróżnicowane wyniki dotyczące potencjału rakotwórczego w zależności od gatunku.²

U myszy etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego, natomiast u szczurów otrzymujących substancję raz na dobę przez około 2 lata, zaobserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Należy podkreślić, że efekt ten występował przy dawkach ponad 2-krotnie większych niż dobowa dawka stosowana u ludzi (90 mg), w oparciu o ekspozycję układową.³

Istotne jest wyjaśnienie mechanizmu powstawania tych zmian nowotworowych. Badania wykazały, że gruczolaki wątrobowokomórkowe oraz gruczolaki pęcherzykowe tarczycy są następstwem indukcji CYP w wątrobie szczurów, zachodzącej w swoistym dla tego gatunku mechanizmie. Kluczowe znaczenie ma fakt, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co sugeruje, że obserwowany efekt rakotwórczy u szczurów prawdopodobnie nie ma odniesienia do organizmu człowieka.⁴

Działanie na przewód pokarmowy

Badania przedkliniczne wykazały, że toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy u szczurów zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i okresu działania preparatu. W 14-tygodniowym badaniu toksyczności, etorykoksyb powodował owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów przy stężeniach przekraczających stężenie osiągane po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁵

W dłuższych badaniach toksyczności, trwających 53 i 106 tygodni, owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy stężeniach porównywalnych do osiąganych po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów zaobserwowano zaburzenia czynności przewodu pokarmowego oraz nerek, jednak dopiero przy stężeniach większych niż terapeutyczne u ludzi.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na szczurach, etorykoksyb nie wykazał działania teratogennego przy stosowaniu w dawkach do 15 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta stanowi około 1,5-krotność dawki dobowej stosowanej u ludzi (90 mg) w oparciu o narażenie układowe.⁷

U królików, przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg), obserwowano zwiększenie występowania zaburzeń układu sercowo-naczyniowego związanych ze stosowanym leczeniem. Jednakże zaobserwowano również występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów, które nie były związane ze stosowanym leczeniem.⁸

Zarówno u szczurów, jak i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotności narażenia u ludzi. Te dane przedkliniczne mają szczególne znaczenie w kontekście przeciwwskazania do stosowania etorykoksybu w okresie ciąży.⁹

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe od stężenia w osoczu. Zaobserwowano również zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic, którym w okresie laktacji podawano etorykoksyb. Dane te wskazują na potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem leku w okresie karmienia piersią.¹⁰