Specjalne ostrzeżenia
Voriconazole Fosun Pharma

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Voriconazole Fosun Pharma

Stosowanie worykonazolu wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na możliwe poważne działania niepożądane oraz interakcje lekowe. Personel medyczny powinien być świadomy wszystkich zagrożeń związanych z terapią tym lekiem oraz niezbędnych środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów.¹

Nadwrażliwość i czas trwania terapii

Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z nadwrażliwością na inne związki azolowe. Reakcje krzyżowe między lekami z tej grupy są możliwe i mogą stanowić potencjalne zagrożenie.²

Ważnym ograniczeniem jest maksymalny czas trwania terapii dożylnej, który nie powinien przekraczać 6 miesięcy. Jest to związane z potencjalnym ryzykiem długotrwałej ekspozycji na lek w postaci dożylnej.³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc, co w rzadkich przypadkach może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Szczególnie narażeni są pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka, takimi jak:⁴

• Wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• Kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca
• Bradykardia zatokowa
• Objawowe arytmie
• Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QTc
• Wcześniejsza chemioterapia lekami kardiotoksycznymi
• Hipokaliemia, hipomagnezemia lub hipokalcemia

Zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia) powinny być monitorowane i korygowane przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii worykonazolem. Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę leku aż do czterokrotnie większą niż zalecana dawka dobowa, nie wykazały wydłużenia odstępu QTc powyżej klinicznie istotnej wartości 500 msec.⁵

Reakcje związane z infuzją dożylną

W trakcie dożylnego podawania worykonazolu obserwowano reakcje związane z infuzją, głównie w postaci uderzeń gorąca i nudności. W zależności od nasilenia objawów, należy rozważyć przerwanie leczenia.⁶

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby w czasie leczenia worykonazolem, włącznie z zapaleniem wątroby, cholestazą i piorunującą niewydolnością wątroby, prowadzące niekiedy do zgonu. Reakcje te występowały głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi, szczególnie z nowotworami układu krwiotwórczego. Zaobserwowano również przemijające reakcje wątrobowe, w tym zapalenie wątroby i żółtaczkę, u pacjentów bez innych czynników ryzyka. Zaburzenia czynności wątroby najczęściej ustępowały po zaprzestaniu terapii.⁷

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący Voriconazole Fosun Pharma muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (szczególnie testy aktywności AspAT i AlAT):⁸

• Na początku leczenia
• Co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu leczenia
• Następnie raz w miesiącu, jeśli wyniki testów czynności wątroby pozostają niezmienione

Czas trwania terapii powinien być możliwie najkrótszy. W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie terapii.⁹

Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.¹⁰

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

Fototoksyczność

Leczenie Voriconazole Fosun Pharma wiązało się z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Zaleca się, aby wszyscy pacjenci, w tym dzieci, byli informowani o konieczności:¹¹

• Unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne
• Noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym
• Stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF)

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry (SCC, Squamous cell carcinoma), szczególnie u osób, które wcześniej doświadczyły reakcji fototoksycznych. W przypadku wystąpienia takich reakcji należy:¹²

• Zasięgnąć wielodyscyplinarnej porady medycznej
• Rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych
• Skierować pacjenta do dermatologa

Jeśli leczenie Voriconazole Fosun Pharma jest kontynuowane, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania leku.¹³

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs)

U pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCARs), takie jak:¹⁴

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)
• Reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Powyższe reakcje mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjent, u którego wystąpi wysypka, powinien być ściśle kontrolowany, a w przypadku postępu zmian leczenie worykonazolem należy przerwać.¹⁵

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów otrzymujących worykonazol zgłaszano odwracalne przypadki niewydolności nadnerczy. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy dokładnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu.¹⁶

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na Voriconazole Fosun Pharma ze względu na potencjalne ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem leku.¹⁷

Zgłaszano występowanie raka kolczystokomórkowego skóry w trakcie długotrwałego leczenia worykonazolem.¹⁸

U pacjentów po przeszczepieniach zaobserwowano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne wskazują na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej, należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem.¹⁹

Reakcje niepożądane dotyczące oka

Zgłaszano przedłużone reakcje niepożądane dotyczące widzenia, w tym:²⁰

• Niewyraźne widzenie
• Zapalenie nerwu wzrokowego
• Tarcza zastoinowa

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Pacjenci leczeni worykonazolem i jednocześnie przyjmujący nefrotoksyczne produkty lecznicze mają zbieżne obciążenia, które mogą doprowadzić do pogorszenia czynności nerek.²¹

Monitorowanie czynności nerek

Pacjentów należy monitorować pod kątem rozwoju nieprawidłowej czynności nerek. Powinno to obejmować ocenę laboratoryjną, ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi.²²

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, w szczególności dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczep macierzystych komórek krwiotwórczych) powinni podlegać ścisłej kontroli podczas leczenia worykonazolem. W takiej sytuacji klinicznej można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy.²³

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Worykonazol jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. Zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych obserwowano częściej wśród dzieci i młodzieży, dlatego czynność wątroby należy monitorować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych.²⁴

Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z zaburzeniami wchłaniania oraz bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takim przypadku zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie.²⁵

U dzieci i młodzieży częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa. Ponieważ stwierdzono rozwój raka kolczystokomórkowego skóry, w tej grupie pacjentów uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. W przypadku dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia.²⁶

Stosowanie profilaktyczne

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem (hepatotoksyczności, ciężkich reakcji skórnych, w tym fototoksyczności i raka kolczystokomórkowego skóry, ciężkich lub przedłużonych zaburzeń widzenia oraz zapalenia okostnej) należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.²⁷

Interakcje lekowe o szczególnym znaczeniu

Fenytoina (substrat CYP2C9 i silny induktor CYP450)

W razie jednoczesnego stosowania fenytoiny i worykonazolu konieczne jest ścisłe monitorowanie stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko.²⁸

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Jeżeli worykonazol jest podawany jednocześnie z efawirenzem, należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę efawirenzu należy zmniejszyć do 300 mg raz na dobę.²⁹

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają nad ryzykiem.³⁰

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka dla pacjenta uzasadnia stosowanie worykonazolu.³¹

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji.³²

Naloksegol (substrat CYP3A4)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i naloksegolu, ponieważ oczekuje się, że worykonazol znacząco zwiększa stężenie naloksegolu w osoczu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania naloksegolu w takiej sytuacji.³³

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu.³⁴

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem alfentanylu, fentanylu i innych krótko działających opioidów o budowie zbliżonej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Ponieważ okres półtrwania alfentanylu podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem jest wydłużony czterokrotnie oraz, ponieważ niezależne badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost wartości AUC0-∞ fentanylu, może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania reakcji niepożądanych związanych z opioidami (w tym dłuższy okres monitorowania oddechu).³⁵

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z opioidami.³⁶

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz wartości AUCτ worykonazolu. Nie określono w jakim stopniu należy zmniejszyć dawki i (lub) częstość stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu.³⁷

Informacje o substancjach pomocniczych

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 217,6 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 11% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.³⁸

Zawartość cyklodekstryny

Produkt leczniczy zawiera sól sodową sulfobutylobetadeksu. Każda fiolka zawiera 3,2 g soli sodowej sulfobutylobetadeksu. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek dochodzi do kumulacji cyklodekstryn.³⁹