Właściwości farmakokinetyczne worykonazolu

Worykonazol wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które zostały dokładnie określone zarówno u osób zdrowych, jak i w szczególnych populacjach pacjentów. Właściwości te obejmują szybkie i całkowite wchłanianie po podaniu doustnym, kumulację oraz nieliniową farmakokinetykę, co zostało potwierdzone podczas 14-dniowego podawania leku dwa razy na dobę w dawkach 200 mg lub 300 mg u pacjentów z ryzykiem wystąpienia aspergilozy, głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego.¹

Nieliniowa farmakokinetyka

Farmakokinetyka worykonazolu charakteryzuje się nieliniowością wynikającą z wysycania się metabolizmu leku. Przy zwiększaniu dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost ekspozycji na lek. Wykazano, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę prowadzi do 2,5-krotnego zwiększenia ekspozycji (AUCτ). Ekspozycja na worykonazol po podaniu doustnej dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu dożylnie w dawce 3 mg/kg mc., natomiast ekspozycja po podaniu doustnej dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) odpowiada ekspozycji po dożylnym podaniu 4 mg/kg mc.²

Przy zastosowaniu zalecanych schematów dawkowania dożylnego lub doustnego z dawką nasycającą, stężenia leku w osoczu zbliżone do stanu stacjonarnego osiągane są w ciągu 24 godzin. W przypadku braku dawki nasycającej, worykonazol ulega kumulacji podczas wielokrotnego podawania dwa razy na dobę, a u większości pacjentów stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 6 dni.³

Wchłanianie

Worykonazol charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po 1-2 godzinach, a całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 96%. Spożywanie posiłków wysokotłuszczowych podczas podawania kolejnych dawek worykonazolu skutkuje zmniejszeniem Cmax o 34% oraz AUCτ o 24%. Wchłanianie leku nie jest zależne od zmian pH w żołądku.⁴

Dystrybucja

Worykonazol wykazuje dobrą penetrację do tkanek, o czym świadczy jego objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosząca 4,6 l/kg. Lek wiąże się z białkami osocza w 58%. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego przeprowadzone u ośmiu pacjentów włączonych do programu leku ostatniej szansy wykazały wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich analizowanych próbkach, co potwierdza przenikanie leku przez barierę krew-mózg.⁵

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol metabolizowany jest przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Metabolizm worykonazolu charakteryzuje się znaczną zmiennością międzyosobniczą.⁶

Istotną rolę w metabolizmie worykonazolu odgrywa CYP2C19, enzym wykazujący polimorfizm genetyczny. U osób słabo metabolizujących (15-20% populacji Azji oraz 3-5% rasy kaukaskiej i czarnej) obserwuje się 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Z kolei heterozygotyczni osobnicy szybko metabolizujący są narażeni na 2-krotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobnikami.⁷

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, stanowiący 72% krążących, radio-znakowanych metabolitów w osoczu. Metabolit ten wykazuje jedynie śladową aktywność przeciwgrzybiczą i nie ma istotnego znaczenia dla ogólnej skuteczności terapeutycznej worykonazolu.⁸

Eliminacja

Worykonazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy, przy czym mniej niż 2% niezmienionego leku jest wydalane z moczem. Po podaniu radio-znakowanego worykonazolu około 80% radioaktywności odzyskuje się w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym oraz 83% po wielokrotnym podaniu doustnym. Większość całkowitej radioaktywności (>94%) jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.^{94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym.”>9}

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji jest zależny od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, parametr ten nie jest użyteczny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

Wielokrotne podawanie doustne worykonazolu wykazało różnice w farmakokinetyce związane z płcią. U zdrowych kobiet wartości Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 83% i 113% w porównaniu do zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). W tej samej analizie nie zaobserwowano jednak istotnych różnic między wartościami Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku i zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat).¹¹

W programie klinicznym nie wprowadzano modyfikacji dawkowania ze względu na płeć, ponieważ profil bezpieczeństwa oraz stężenia worykonazolu w osoczu były zbliżone u kobiet i mężczyzn. Nie ma zatem konieczności dostosowywania dawki w zależności od płci.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Badania z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku wykazały, że u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) wartości Cmax i AUCτ były większe odpowiednio o 61% i 86% w porównaniu ze zdrowymi młodymi mężczyznami (18-45 lat). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic farmakokinetycznych pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) a zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat).¹³

W badaniach terapeutycznych nie dostosowywano dawkowania worykonazolu ze względu na wiek pacjentów. Chociaż zaobserwowano zależność między stężeniem leku w osoczu a wiekiem, profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawkowania u osób w podeszłym wieku.¹⁴

Dzieci i młodzież

Zalecane dawkowanie worykonazolu u dzieci i młodzieży zostało ustalone na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej obejmującej 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności oraz 26 pacjentów w wieku od 12 do <17 lat również z niedoborem odporności. W ramach trzech badań farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży oceniano wielokrotne dawki dożylne (3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę) oraz wielokrotne dawki doustne (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) wynoszące 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 200 mg dwa razy na dobę. Dodatkowo w jednym badaniu farmakokinetycznym u młodzieży analizowano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Voriconazole Fosun Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do 15

U dzieci i młodzieży, w porównaniu do pacjentów dorosłych, zaobserwowano większą zmienność międzyosobniczą w farmakokinetyce worykonazolu. Porównując dane farmakokinetyczne populacji pediatrycznej i dorosłych wykazano, że przewidywana całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych po podaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Podobnie, ekspozycja całkowita po zastosowaniu u dzieci dożylnych dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dożylnie odpowiednio 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Ekspozycja całkowita po zastosowaniu u dzieci doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była zbliżona do ekspozycji u dorosłych otrzymujących doustnie 200 mg dwa razy na dobę. Należy podkreślić, że dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.¹⁶

Wyższe dawki podtrzymujące stosowane dożylnie u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji leku w populacji pediatrycznej, co związane jest z większym stosunkiem masy wątroby do masy ciała. Należy jednak pamiętać, że biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się podawanie worykonazolu drogą dożylną.¹⁷

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących lek w takim samym schemacie dawkowania. Jednakże, u młodszej młodzieży o małej masie ciała obserwowano mniejszą ekspozycję na worykonazol w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie u tych pacjentów metabolizm worykonazolu może być bardziej zbliżony do metabolizmu charakterystycznego dla dzieci niż dla dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetycznej ustalono, że młodzież w wieku od 12 do 14 lat o masie ciała poniżej 50 kg powinna otrzymywać dawki przewidziane dla dzieci.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl) może dochodzić do kumulacji substancji pomocniczej sulfobutylobetadeksu, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów. ^{2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej sulfobutylobetadeksu. (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>19}

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki worykonazolu (200 mg), u pacjentów z łagodną do umiarkowanej marskością wątroby (klasy A i B według klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono AUC większe o 233% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania leku z białkami osocza nie był zależny od upośledzenia czynności wątroby.²⁰

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasy B według Child-Pugh) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę było porównywalne z wartościami uzyskanymi u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę. Brak jest danych farmakokinetycznych dla pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasy C według Child-Pugh).²¹