Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Voriconazole Fosun Pharma

Dane przedkliniczne dotyczące worykonazolu i zawartej w postaci dożylnej substancji pomocniczej sulfobutylobetadeksu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku Voriconazole Fosun Pharma. Kompleksowa ocena obejmowała badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na reprodukcję oraz standardowe badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, które pozwalają na określenie profilu bezpieczeństwa leku.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności przeprowadzone po wielokrotnym podaniu worykonazolu wykazały, że wątroba jest najbardziej narażonym narządem. Hepatotoksyczność obserwowano przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi przy zastosowaniu dawek terapeutycznych, co jest zjawiskiem typowym również dla innych leków przeciwgrzybiczych. Ponadto u szczurów, myszy i psów worykonazol powodował minimalne zmiany w nadnerczach.²

Badania farmakologiczne, genotoksyczność i karcynogenność

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego worykonazolu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.³

Wpływ na reprodukcję

Badania wpływu worykonazolu na reprodukcję dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń. Wykazano, że worykonazol ma działanie teratogenne u szczurów oraz embriotoksyczne u królików przy ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych.⁴

W badaniu wpływu na rozwój przed- i pourodzeniowy przeprowadzonym na szczurach, po ekspozycjach mniejszych niż te uzyskiwane u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, worykonazol powodował:

• Wydłużenie czasu trwania ciąży – efekt obserwowany u samic szczurów
• Wydłużenie czasu porodu – co prowadziło do komplikacji porodowych
• Dystocję (trudności w porodzie) – skutkowało to zwiększoną umieralnością matek
• Zmniejszone przeżycie młodych w okresie okołoporodowym

Wpływ worykonazolu na przebieg porodu jest prawdopodobnie mechanizmem swoistym dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Obserwacje te są zgodne z efektami innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.⁵

Co istotne, stosowanie worykonazolu u samców i samic szczurów w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi nie wywierało szkodliwego wpływu na płodność.⁶

Bezpieczeństwo sulfobutylobetadeksu

Dane przedkliniczne dotyczące dożylnego stosowania sulfobutylobetadeksu (substancji pomocniczej w postaci dożylnej leku) wskazują, że w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym głównymi skutkami były:

• Wakuolizacja nabłonka dróg moczowych – zmiany komórkowe w nabłonku układu moczowego
• Aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach – świadcząca o odpowiedzi immunologicznej

W świetle pozytywnego wyniku testu maksymalizacji świnki morskiej (GPMT), lekarze powinni mieć świadomość potencjalnego ryzyka wystąpienia nadwrażliwości na postać dożylną leku.⁷

Standardowe badania genotoksyczności i toksycznego wpływu sulfobutylobetadeksu na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego samego sulfobutylobetadeksu.⁸

Istotnym odkryciem było wykazanie, że zanieczyszczenie obecne w sulfobutylobetadeksu jest alkilującym czynnikiem mutagennym z dowodami na działanie rakotwórcze u gryzoni. To zanieczyszczenie należy uznać za substancję o potencjale rakotwórczym u ludzi. W związku z tym czas leczenia postacią dożylną leku Voriconazole Fosun Pharma nie powinien przekraczać 6 miesięcy.⁹