Działania niepożądane worykonazolu – charakterystyka kliniczna

Profil bezpieczeństwa worykonazolu został szczegółowo udokumentowany w badaniach klinicznych obejmujących ponad 2000 pacjentów dorosłych (w tym 1603 w badaniach terapeutycznych) oraz dodatkowo 270 pacjentów w badaniach profilaktycznych. Populacja ta charakteryzuje się dużą różnorodnością, obejmując pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, zakażonych HIV z kandydozą przełyku, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez neutropenii oraz zdrowych ochotników.¹

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych worykonazolu należą: zaburzenia widzenia, gorączka, wysypka, wymioty, nudności, biegunka, ból głowy, obrzęki obwodowe, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zespół zaburzeń oddechowych oraz ból brzucha. Nasilenie tych objawów ma zazwyczaj charakter łagodny do umiarkowanego. W analizach uwzględniających wiek, rasę lub płeć nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa.²

Szczegółowa klasyfikacja działań niepożądanych

Na podstawie danych z badań klinicznych o charakterze otwartym, działania niepożądane zaobserwowano u 1873 dorosłych pacjentów, w tym 1603 pacjentów w badaniach terapeutycznych oraz 270 pacjentów w badaniach profilaktycznych. Działania te zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania.³

Kategorie częstości występowania działań niepożądanych zdefiniowano następująco:

• Bardzo często (≥ 1/10)
• Często (≥ 1/100 do < 1/10)
• Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100)
• Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
• Bardzo rzadko (< 1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

<sup data-drug="Voriconazole Fosun Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (4

Tabela działań niepożądanych worykonazolu

* Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu produktu do obrotu.
¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.
⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm.
⁶ Patrz poniższy punkt „Zaburzenia widzenia”.
⁷ Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.
⁸ Szczegółowe omówienie poniżej w sekcji „Reakcje skórne”.
⁹ W tym duszność i duszność wysiłkowa.
¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.
¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.⁵

Charakterystyka wybranych działań niepożądanych

Zaburzenia widzenia

W badaniach klinicznych zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. Obejmują one różnorodne objawy takie jak: nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto.⁶

Charakterystyczne cechy zaburzeń widzenia wywołanych worykonazolem:

• Mają charakter przemijający i w pełni odwracalny – większość ustępuje samoistnie w ciągu 60 minut
• Nie obserwowano istotnych klinicznie, długoterminowych zaburzeń widzenia
• Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek
• Objawy mają zwykle charakter łagodny
• Rzadko powodują przerwanie terapii
• Mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub większymi dawkami

⁷

Mechanizm działania zaburzeń widzenia nie jest w pełni poznany, jednak najprawdopodobniej miejsce działania leku znajduje się w siatkówce. W badaniach u zdrowych ochotników wykazano, że worykonazol powoduje spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG), który dokonuje pomiaru impulsów elektrycznych w siatkówce. Zmiany w ERG nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.⁸

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki przedłużonych zaburzeń widzenia.⁹

Reakcje skórne

Reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występują bardzo często, jednak dotyczą głównie pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi, otrzymujących równocześnie wiele innych produktów leczniczych. W większości przypadków wysypka ma charakter łagodny lub umiarkowanie nasilony.¹⁰

Podczas leczenia worykonazolem mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często)
• Martwica toksyczno-rozpływna naskórka (rzadko)
• Reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (rzadko)
• Rumień wielopostaciowy (rzadko)

¹¹

W przypadku wystąpienia wysypki zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów. W razie nasilenia zmian terapia worykonazolem powinna zostać przerwana.¹²

Obserwowano również reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii.¹³

U pacjentów leczonych worykonazolem przez długi czas zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry. Mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach klinicznych nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz >3 x wartości górnej granicy normy) obserwowano u:

• 18,0% (319/1768) dorosłych pacjentów
• 25,8% (73/283) pacjentów pediatrycznych

^{3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących stosowania profilaktycznego, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283 pacjentów) u dzieci i młodzieży.”>15}

Nieprawidłowości wyników testów czynności wątroby mogą wiązać się ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów ustępuje podczas terapii – w części przypadków bez konieczności dostosowania dawki leku, w innych po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku.¹⁶

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową wiązało się z występowaniem poważnego uszkodzenia wątroby, w tym:

• Żółtaczki
• Zapalenia wątroby
• Niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci

¹⁷

Reakcje związane z infuzją dożylną

U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu obserwowano reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak:

• Uderzenia gorąca
• Gorączka
• Pocenie się
• Tachykardia
• Uczucie ucisku w klatce piersiowej
• Duszność
• Omdlenia
• Nudności
• Świąd
• Wysypka

¹⁸

Charakterystyczną cechą tych reakcji jest ich występowanie bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu.¹⁹

Stosowanie worykonazolu u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano u 288 dzieci w wieku od 2 do <18 lat, w tym:

• 169 dzieci w wieku 2 do <12 lat
• 119 dzieci w wieku 12 do <18 lat

W badaniach profilaktycznych uczestniczyło 183 dzieci, a w badaniach terapeutycznych 105 dzieci. Dodatkowo, bezpieczeństwo worykonazolu oceniono u 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy.<sup data-drug="Voriconazole Fosun Pharma" data-section="Działania niepożądane" title="Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat (169) oraz od 12 do < 18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do 20

Ogólny profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji pediatrycznej był podobny jak u dorosłych. Zaobserwowano jednak tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży (14,2%) niż u dorosłych pacjentów (5,3%).²¹

Dane uzyskane po wprowadzeniu produktu do obrotu sugerują, że reakcje skórne (szczególnie rumień) mogą występować częściej u dzieci niż u osób dorosłych.²²

U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane (potencjalnie związane ze stosowaniem worykonazolu):

• Reakcje nadwrażliwości na światło (1)
• Zaburzenia rytmu serca (1)
• Zapalenie trzustki (1)
• Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1)
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1)
• Wysypkę (1)
• Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1)

²³

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano również przypadki zapalenia trzustki u dzieci.²⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.²⁵

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁶