Interakcje leku
Voriconazole Fosun Pharma 200 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol, substancja czynna produktu Voriconazole Fosun Pharma, podlega złożonym interakcjom z wieloma innymi lekami, co wynika z jego właściwości farmakokinetycznych oraz wpływu na enzymy metabolizujące. Worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, a jednocześnie hamuje ich aktywność. Ta dwukierunkowa zależność powoduje, że leki będące inhibitorami lub induktorami tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu, natomiast sam worykonazol może wpływać na metabolizm innych leków będących substratami tych enzymów.¹

Mechanizm interakcji

Większość interakcji wynika z wpływu worykonazolu na enzymy cytochromu P450, głównie na izoenzym CYP3A4. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość zwiększania przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, zwłaszcza wydłużenia odstępu QT. Z tego powodu jednoczesne stosowanie worykonazolu z niektórymi lekami (np. astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna oraz iwabradyna) jest przeciwwskazane.²

Informacje ogólne dotyczące badań interakcji

Badania interakcji między lekami były przeprowadzane głównie u zdrowych dorosłych pacjentów płci męskiej, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają odniesienie zarówno do innych populacji, jak i do innych dróg podania leku.³

Przeciwwskazane interakcje z worykonazolem

Worykonazol nie powinien być stosowany jednocześnie z następującymi lekami:⁴

• Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna – zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes⁵
• Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) – prawdopodobnie znacząco zmniejszają stężenie worykonazolu w osoczu⁶
• Efawirenz w dawce 400 mg raz na dobę lub wyższej – może znacząco zmniejszać ekspozycję na worykonazol⁷
• Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) – worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami⁸
• Ryfampicyna – silny induktor CYP450, powodujący znaczący spadek stężenia worykonazolu (Cmax ↓93%, AUCτ ↓96%)⁹
• Rytonawir w dużych dawkach (400 mg lub powyżej dwa razy na dobę) – znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu¹⁰
• Ziele dziurawca – silny induktor CYP450, który zmniejsza ekspozycję na worykonazol (AUC0-∞ ↓59%)¹¹
• Wenetoklaks w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas dostosowywania dawki – worykonazol może znacząco zwiększać jego stężenie w osoczu¹²
• Syrolimus – worykonazol znacząco zwiększa stężenie syrolimusu (Cmax ↑6,6-krotnie, AUC0-∞ ↑11-krotnie)¹³

Interakcje wymagające dostosowania dawki

Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z niektórymi lekami konieczne jest dostosowanie dawkowania:¹⁴

Efawirenz

Worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem w przypadku, gdy dawka podtrzymująca worykonazolu jest zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu jest zmniejszona do 300 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia worykonazolem dawka początkowa efawirenzu powinna być przywrócona.¹⁵

Fenytoina

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Zaleca się ścisłe monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu. Fenytoina może być stosowana jednocześnie z worykonazolem, jeśli podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu zostanie zwiększona do 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub dawka doustna z 200 mg na 400 mg dwa razy na dobę (100 mg do 200 mg dwa razy na dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg).¹⁶

Leki immunosupresyjne

• Cyklosporyna – u pacjentów leczonych cyklosporyną, rozpoczynających leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu. Po zakończeniu terapii worykonazolem stężenia cyklosporyny muszą być ściśle monitorowane, a jej dawka zwiększona w razie potrzeby.¹⁷
• Takrolimus – u pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia.¹⁸

Omeprazol

U pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę. Worykonazol zwiększa stężenie omeprazolu i może hamować metabolizm innych inhibitorów pompy protonowej będących substratami CYP2C19.¹⁹

Interakcje wymagające monitorowania

Leki przeciwzakrzepowe

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z warfaryną i innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (fenprokumon, acenokumarol) wymaga dokładnego monitorowania czasu protrombinowego lub innych testów krzepnięcia oraz dostosowania dawki leków przeciwzakrzepowych. Worykonazol może powodować wydłużenie czasu protrombinowego nawet dwukrotnie.²⁰

Opioidy

• Krótko działające opioidy (alfentanyl, fentanyl) – należy rozważyć zmniejszenie dawki alfentanylu, fentanylu oraz innych krótko działających opioidów o strukturze podobnej do alfentanylu i metabolizowanych przez CYP3A4 (np. sufentanyl). Zaleca się szersze oraz częste monitorowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych.²¹
• Długo działające opioidy (oksykodon i inne) – należy rozważyć zmniejszenie dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon). Zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów.²²

Metadon

Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QT. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. Worykonazol zwiększa poziom zarówno aktywnego R-metadonu (Cmax ↑31%, AUCτ ↑47%), jak i S-metadonu (Cmax ↑65%, AUCτ ↑103%).²³

Benzodiazepiny

Przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu i benzodiazepin (midazolam, triazolam, alprazolam) metabolizowanych przez CYP3A4 zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin. Worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i prowadzić do wydłużonego działania nasennego.²⁴

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem NLPZ (ibuprofen, diklofenak). Może być konieczne zmniejszenie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Worykonazol zwiększa stężenie S-ibuprofenu (Cmax ↑20%, AUC0-∞ ↑100%) oraz diklofenaku (Cmax ↑114%, AUC0-∞ ↑78%).²⁵

Statyny

Należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn metabolizowanych przez CYP3A4 (lowastatyna i inne). Worykonazol może zwiększać w osoczu stężenie statyn, co może prowadzić do rabdomiolizy.²⁶

Pochodne sulfonylomocznika

Zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika (tolbutamid, glipizyd, gliburyd). Worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i powodować hipoglikemię.²⁷

Alkaloidy Vinca

Należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca (winkrystyna, winblastyna). Worykonazol może zwiększać ich stężenie w osoczu i prowadzić do neurotoksyczności.²⁸

Inne leki antyretrowirusowe

Zaleca się uważne monitorowanie pod względem występowania toksyczności leków i/lub braku ich skuteczności działania oraz konieczności dostosowania dawki przy jednoczesnym stosowaniu worykonazolu z inhibitorami proteazy HIV oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NNRTIs).²⁹

Kortykosteroidy

Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem i kortykosteroidami donosowymi) należy dokładnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po przerwaniu stosowania worykonazolu.³⁰

Interakcje worykonazolu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z worykonazolem może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Alkohol jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP2E1 i CYP3A4, a worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Interakcja ta może skutkować:

• Nasileniem działania alkoholu w organizmie z powodu spowolnienia jego metabolizmu
• Zwiększonym ryzykiem wystąpienia hepatotoksyczności, ponieważ zarówno worykonazol, jak i alkohol mogą uszkadzać wątrobę
• Wzmożeniem działania sedatywnego alkoholu, co może prowadzić do nasilonej senności i zaburzeń koordynacji ruchowej
• Potencjalnym obniżeniem skuteczności leczenia worykonazolem

Ze względu na potencjalne ryzyko interakcji i nasilenia działań niepożądanych, pacjenci stosujący worykonazol powinni unikać spożywania napojów alkoholowych w trakcie terapii tym lekiem oraz co najmniej 24 godziny po zakończeniu leczenia.

Tabela interakcji z worykonazolem

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje worykonazolu z innymi lekami, wraz z ich mechanizmem, efektem klinicznym, zalecanym postępowaniem oraz poziomem ważności. Klasyfikacja poziomów ważności opiera się na nasileniu efektów interakcji i potencjalnych konsekwencjach klinicznych: bardzo wysoki (przeciwwskazane), wysoki (wymagające znaczącego dostosowania dawki i monitorowania), średni (wymagające monitorowania) i niski (niewpływające istotnie na terapię).³¹