Właściwości farmakokinetyczne
Vetira 500 mg

Charakterystyka farmakokinetyki lewetyracetamu

Lewetyracetam charakteryzuje się jako związek o doskonałej rozpuszczalności i zdolności przenikania przez bariery biologiczne. Profil farmakokinetyczny substancji wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu, a charakterystyka farmakokinetyczna pozostaje stabilna niezależnie od płci, rasy czy rytmu dobowego pacjenta. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, profil farmakokinetyczny wykazuje porównywalność zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie leku, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu. Wykazano również znaczącą korelację między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i osoczu, gdzie stosunek stężeń waha się od 1:1 do 1:1,7 dla postaci tabletkowej oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego.²

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam podany doustnie wykazuje szybkie wchłanianie, osiągając praktycznie 100% biodostępność. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane już po 1,3 godziny od momentu podania. Stan stacjonarny ustala się po 2 dniach regularnego stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę. Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po wielokrotnym podaniu tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Co istotne z perspektywy klinicznej, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.³

Dystrybucja

Dla lewetyracetamu brak dostępnych danych dotyczących przenikania leku do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit nie wiążą się w istotnym stopniu z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji dla lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Vetira" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. […] Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (4

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (24% podanej dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania metabolitu ucb L057. Proces ten nie zachodzi przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, lecz odbywa się w różnych tkankach organizmu, włączając komórki krwi. Co istotne, powstający główny metabolit ucb L057 pozostaje nieaktywny farmakologicznie.⁵

Oprócz głównego metabolitu zidentyfikowano również dwa inne produkty metabolizmu lewetyracetamu o mniejszym znaczeniu – jeden powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), a drugi na drodze otwarcia pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% podanej dawki. W badaniach nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.⁶

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie wpływają hamująco na aktywność głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6), ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam wywiera co najwyżej minimalny wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, jednocześnie powodując łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4.⁷

Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać istotnej indukcji enzymatycznej in vivo po zastosowaniu lewetyracetamu. Z tego względu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są uznawane za mało prawdopodobne w praktyce klinicznej.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens tej substancji wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.⁹

Główną drogę eliminacji lewetyracetamu stanowi wydalanie z moczem, średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki. W pierwszych 48 godzinach całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% podanej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., a dla jego głównego metabolitu ucb L057 – 4,2 ml/min/kg mc. Ta różnica wskazuje na odmienne mechanizmy eliminacji obu związków. Lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, natomiast jego główny metabolit jest wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależne od filtracji kłębuszkowej. Co istotne z perspektywy klinicznej, wydalanie lewetyracetamu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (10-11 godzin), co jest bezpośrednio związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej grupie wiekowej. Ta zmiana parametrów farmakokinetycznych uzasadnia konieczność modyfikacji dawkowania zgodnie z zaleceniami w charakterystyce produktu leczniczego.¹²

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje bezpośrednią korelację z klirensem kreatyniny. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu w oparciu o wartość klirensu kreatyniny.¹³

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu do około 25 godzin w okresie między dializami, natomiast skraca się do około 3,1 godziny podczas zabiegu dializy. W trakcie standardowej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 51% lewetyracetamu z organizmu.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu, co wskazuje na brak konieczności dostosowania dawkowania w tej grupie chorych. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, co wynikało głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek. W takich przypadkach konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania.¹⁵

Dzieci i młodzież

Dzieci w wieku 4-12 lat

U dzieci w wieku od 4 do 12 lat z padaczką po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.) okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej około 30% większy niż u osób dorosłych chorych na padaczkę.¹⁶

Badania po podaniu wielokrotnym dawki (20-60 mg/kg mc./dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat wykazały, że lewetyracetam jest szybko wchłaniany, ze stężeniem maksymalnym w osoczu występującym od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano liniowe i proporcjonalne do dawki zwiększanie wchłaniania zarówno dla stężenia maksymalnego, jak i obszaru pod krzywą stężenie-czas. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu 1,1 ml/min/kg mc.¹⁷

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano już po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania u dzieci w tej grupie wiekowej jest krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu jest szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) w porównaniu do dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).¹⁸

Wpływ wieku i masy ciała na parametry farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała jest w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji lewetyracetamu. Również wiek pacjenta wywiera wpływ na oba te parametry, przy czym efekt ten jest najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejsza się wraz z wiekiem, aż praktycznie zanika u dzieci w wieku około 4 lat.¹⁹

Istotną obserwacją z perspektywy klinicznej jest fakt, że w obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych stwierdzono zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Ta interakcja farmakokinetyczna może wymagać dostosowania dawkowania lewetyracetamu w przypadku jednoczesnej terapii z induktorami enzymatycznymi.²⁰

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu