Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Vetira

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, został poddany szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Przeprowadzone badania obejmowały standardowe testy farmakologiczne, ocenę bezpieczeństwa, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczości, jak również wpływ na rozrodczość i rozwój.¹

Potencjał toksyczny ogólny

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne działania niepożądane, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych, lecz mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, a w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej występującej u ludzi, odnotowano zmiany adaptacyjne w wątrobie obejmujące:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Te zmiany w wątrobie miały charakter adaptacyjny i nie wskazywały na toksyczność klinicznie istotną dla ludzi.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały brak negatywnego wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję. W badaniach na szczurach obojga płci nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych wpływających na te parametry, nawet przy zastosowaniu dawek sięgających 1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m².⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) u szczurów, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano:⁵

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Należy podkreślić, że w badaniach tych nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości wad rozwojowych. Dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) oraz 1200 mg/kg mc./dobę dla płodów.⁶

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Przy najwyższej dawce 1800 mg/kg mc./dobę zaobserwowano:⁷

• Istotną toksyczność dla ciężarnych samic
• Zmniejszenie masy ciała płodu
• Zwiększoną częstość płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi

W tym przypadku dawka NOAEL była niższa niż u szczurów i wynosiła <200 mg/kg mc./dobę dla samic oraz 200 mg/kg mc./dobę dla płodów (równoważność MRHD w przeliczeniu na mg/m²).⁸

Rozwój około- i poporodowy

Badania rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono u szczurów, stosując dawki lewetyracetamu 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Wyniki tych badań wykazały wysokie bezpieczeństwo leku, ponieważ dawka NOAEL wyniosła ≥1800 mg/kg mc./dobę zarówno dla samic F0, jak i dla parametrów przeżywalności, wzrostu i rozwoju potomstwa F1, aż do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Ta dawka stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania na młodych zwierzętach

Istotnych danych dostarczyły również badania przeprowadzone na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. W standardowych punktach końcowych oceniających rozwój i dojrzewanie, przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę (6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano działań niepożądanych.¹⁰

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych

Podsumowując przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewetyracetamu (Vetira), przeprowadzone badania wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. W standardowych badaniach farmakologicznych, genotoksyczności i rakotwórczości nie stwierdzono szczególnego ryzyka dla ludzi. Zmiany adaptacyjne w wątrobie gryzoni, obserwowane przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi, nie wykazują istotnej toksyczności klinicznej. Badania na płodność, reprodukcję oraz rozwój zarodkowo-płodowy i poporodowy wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa, z wyjątkiem wysokich dawek u królików, które powodowały toksyczność matczyną i związane z tym nieprawidłowości u płodów.¹¹