Właściwości farmakodynamiczne leku Vetira

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Vetira, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie wykazuje powiązań z innymi substancjami przeciwpadaczkowymi stosowanymi obecnie w terapii.¹

Mechanizm działania lewetyracetamu

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie jest w pełni poznany, jednak badania in vitro i in vivo dostarczyły istotnych informacji o jego potencjalnych efektach farmakologicznych. Lewetyracetam nie modyfikuje podstawowych właściwości komórkowych ani prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania laboratoryjne in vitro wykazały, że lewetyracetam wpływa na wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia w neuronach poprzez:

• Częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N ³
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz komórek nerwowych ⁴

Dodatkowo lewetyracetam częściowo przeciwdziała hamowaniu prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny.⁵

Szczególnie istotnym odkryciem jest zdolność lewetyracetamu do wiązania się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej gryzoni. Białko to odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów. Co ważne, stwierdzono korelację między stopniem powinowactwa lewetyracetamu oraz jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacja ta sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem SV2A ma istotne znaczenie dla przeciwpadaczkowego działania tego leku.⁶

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych – zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, przy czym nie wykazuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁷

Działanie przeciwdrgawkowe lewetyracetamu u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano poprzez badania elektroencefalograficzne (EEG), w tym wyładowania padaczkowe oraz odpowiedź świetlnonapadową na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje kliniczne potwierdzają szeroki zakres farmakologicznego profilu działania leku.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej została potwierdzona w leczeniu napadów częściowych oraz częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z padaczką.⁹

Skuteczność u dorosłych

Efektywność lewetyracetamu u dorosłych pacjentów została wykazana w trzech kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia do 18 tygodni.¹⁰

Analiza zbiorczych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych w okresie stosowania stałych dawek (12/14 tygodni leczenia) wynosił:

Powyższe wyniki wskazują na zależną od dawki skuteczność lewetyracetamu w redukcji napadów częściowych u dorosłych pacjentów.¹¹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W grupie dzieci w wieku od 4 do 16 lat skuteczność lewetyracetamu oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę (w dwóch dawkach dobowych).¹²

Zmniejszenie częstości napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 44,6% dzieci leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych.¹³

Skuteczność u niemowląt i małych dzieci

Skuteczność lewetyracetamu u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów, z 5-dniowym okresem leczenia. Pacjenci otrzymywali roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:¹⁴

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 40 mg/kg mc./dobę¹⁵
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększana do 50 mg/kg mc./dobę¹⁶

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% względem wartości wyjściowych), oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG przez niezależnego badacza.¹⁷

Analizą skuteczności objęto 109 pacjentów, u których przeprowadzono co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i podczas oceny. U 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów otrzymujących placebo zaobserwowano odpowiedź na leczenie. Wyniki te były zgodne w całej badanej grupie wiekowej.¹⁸

W przypadku kontynuacji długotrwałego leczenia, u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów – przez co najmniej rok. Warto podkreślić, że w kontrolowanych badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁹

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u pacjentów z nowo rozpoznaną padaczką

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, które porównywało lewetyracetam z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR) u 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.²⁰

Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.²¹

Głównym punktem końcowym badania było osiągnięcie 6-miesięcznego okresu bez napadów, co udało się uzyskać u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8 8,2), co potwierdza równoważność terapeutyczną obu leków. U ponad połowy badanych pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).²²

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe mogły zostać odstawione u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam w terapii wspomagającej.²³

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat, cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi występującymi w różnych zespołach klinicznych. U większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²⁴

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% osób otrzymujących placebo.²⁵

W obserwacji długoterminowej całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, natomiast brak napadów przez rok lub dłużej odnotowano u 21,0% leczonych.²⁶

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli dorośli, młodzież oraz niewielka liczba dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną, u których występowały napady PGTC w ramach różnych zespołów klinicznych (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁷

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie częstości napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% osób otrzymujących placebo.²⁸

W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% osób leczonych lewetyracetamem.²⁹