Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trund

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lewetyracetamu, substancji czynnej zawartej w preparacie Trund, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do stosowania u ludzi. Kompleksowa ocena obejmowała standardowe badania farmakologiczne, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Badania toksykologiczne i adaptacyjne zmiany w narządach

W badaniach na gryzoniach, szczególnie u szczurów i w mniejszym stopniu u myszy, obserwowano zmiany w wątrobie przy ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej występującej u ludzi. Zmiany te miały charakter adaptacyjny i obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe komórek wątrobowych
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Co istotne, powyższe zmiany nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych u ludzi, jednak mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. Mechanizm tych zmian wskazuje na reakcje adaptacyjne organizmu na obecność leku.³

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i reprodukcję nie wykazały negatywnych efektów zarówno u samic jak i samców szczurów. W badaniach stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na zdolności reprodukcyjne zarówno u pokolenia F1, jak i u ich rodziców.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-foetal development) u szczurów, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy najwyższej dawce 3600 mg/kg masy ciała na dobę, zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy płodów powiązane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych.⁵

Ustalono następujące poziomy dawek, przy których nie obserwuje się działania niepożądanego (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level):⁶

• 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Przeprowadzono szerszą analizę wpływu lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy u królików, obejmującą cztery badania z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa testowana dawka (1800 mg/kg masy ciała na dobę) wykazywała istotną toksyczność u ciężarnych samic oraz powodowała zmniejszenie masy ciała płodów. Dodatkowo zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości układu krążenia i szkieletowych u płodów.⁷

Określone poziomy NOAEL dla królików wynosiły:⁸

• <200 mg/kg masy ciała na dobę dla samic
• 200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów (równowartość MRHD w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój około- i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ustalono, że poziom NOAEL wynosił ≥1800 mg/kg masy ciała na dobę zarówno dla samic F0, jak i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Dawka ta odpowiada 6-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania na młodych osobnikach

Dodatkowe badania przeprowadzono na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów. Stosowano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę (odpowiadające 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m²). Nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania organizmów młodych zwierząt.¹⁰

Bezpieczeństwo farmakologiczne i ocena ryzyka dla człowieka

Na podstawie przeprowadzonych standardowych badań nieklinicznych oceniających bezpieczeństwo farmakologiczne, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy lewetyracetamu, nie stwierdzono szczególnego ryzyka dla człowieka podczas stosowania leku Trund. Dane przedkliniczne wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa substancji czynnej, co pozwala na jej stosowanie w warunkach klinicznych zgodnie z zaleceniami.¹¹