Właściwości farmakokinetyczne lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund, charakteryzuje się profilem farmakokinetycznym o charakterze liniowym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym przez bariery biologiczne. Po wielokrotnym podaniu nie obserwuje się zmian klirensu. Nie wykazano również zmienności farmakokinetycznej związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym pacjenta. Profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z padaczką.¹

Należy podkreślić, że ze względu na całkowite i liniowe wchłanianie leku, istnieje możliwość przewidywania stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie podanej dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Z tego powodu nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia lewetyracetamu w osoczu podczas terapii.²

W badaniach wykazano znaczącą korelację pomiędzy stężeniem leku w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach od podania roztworu doustnego.³

Farmakokinetyka u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z całkowitą biodostępnością zbliżoną do 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 1,3 godziny po podaniu. Stan stacjonarny jest osiągany po 2 dniach stosowania schematu dawkowania dwa razy na dobę.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast przy dawkowaniu wielokrotnym 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax zwiększa się do 43 μg/ml. Istotne jest, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od zastosowanej dawki i nie zmienia się pod wpływem przyjmowanego pokarmu.⁵

Dystrybucja

Brak jest szczegółowych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit, charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (<10%). Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie.<sup data-drug="Trund" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu, ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od wątrobowych izoenzymów cytochromu P450.⁷

Zidentyfikowano również dwa inne metabolity o mniejszym znaczeniu: jeden powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki), drugi przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki). Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią jedynie 0,6% dawki.⁸

Nie wykazano przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu.⁹

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego.¹⁰

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wykazywał wpływu lub miał jedynie niewielki wpływ na aktywność CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Stwierdzono natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4. Dane z badań in vitro oraz in vivo dotyczące interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo, co czyni interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem mało prawdopodobnymi.¹¹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania lub przy wielokrotnym podawaniu. Średni całkowity klirens lewetyracetamu wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹²

Główną drogą eliminacji lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, które stanowi średnio 95% dawki (około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin). Wydalanie z kałem odgrywa marginalną rolę, stanowiąc jedynie około 0,3% dawki. W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu wynosi odpowiednio 66% i 24% dawki.¹³

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg mc., natomiast dla metabolitu ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 ml/min/kg mc. Wskazuje to, że lewetyracetam jest wydalany na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, zaś jego główny metabolit jest dodatkowo wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe, niezależnie od filtracji kłębuszkowej. Wydalanie lewetyracetamu jest ściśle skorelowane z klirensem kreatyniny.¹⁴

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (10-11 godzin). Jest to związane z fizjologicznym zmniejszeniem wydolności nerek występującym w tej grupie wiekowej.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Pozorny całkowity klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje korelację z klirensem kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁶

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem okres półtrwania lewetyracetamu jest znacznie wydłużony i wynosi około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas typowej 4-godzinnej dializy jest usuwane 51% lewetyracetamu, a okres półtrwania skraca się do około 3,1 godziny.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%, głównie z powodu współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁸

Farmakokinetyka u dzieci

Dzieci (4-12 lat)

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg mc.) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała był około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁹

Przy podawaniu wielokrotnym dawki 20-60 mg/kg mc. na dobę dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu występowało po 0,5-1,0 godzinie po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą wraz ze wzrostem dawki. Okres połowicznej eliminacji wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens – 1,1 ml/min/kg mc.²⁰

Niemowlęta i dzieci (1 miesiąc-4 lata)

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg mc.) roztworu doustnego 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie po podaniu. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania u niemowląt i małych dzieci był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg mc.) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg mc.).²¹

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) i pozorną objętością dystrybucji. Również wiek pacjenta wpływał na oba te parametry. Wpływ wieku był szczególnie wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się wraz z wiekiem, a u dzieci w wieku około 4 lat stawał się nieistotny.²²

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy.²³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych