Właściwości farmakodynamiczne leku Trund

Lewetyracetam, substancja czynna leku Trund, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie jest powiązana z żadną z istniejących substancji czynnych o działaniu przeciwpadaczkowym.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nie został jeszcze w pełni poznany. Wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że lewetyracetam nie zmienia podstawowych właściwości komórek ani prawidłowych procesów przewodnictwa nerwowego. Badania in vitro wykazały kilka istotnych efektów farmakologicznych:²

• Częściowe hamowanie prądów Ca2+ typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej, które zostało zidentyfikowane jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), uczestniczące w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników⁵

Co istotne, stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A koreluje z mocą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelach eksperymentalnych. Sugeruje to, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A odgrywa kluczową rolę w przeciwpadaczkowym działaniu tego produktu leczniczego.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w wielu zwierzęcych modelach napadów padaczkowych częściowych i pierwotnie uogólnionych, przy czym nie wykazuje działania drgawkotwórczego. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie. Szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego zostało potwierdzone u ludzi zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co udokumentowano w badaniach elektroencefalograficznych (EEG) poprzez rejestrację wyładowań padaczkowych oraz odpowiedzi świetlno-napadowych na przerywane bodźce świetlne.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność u dorosłych

Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została potwierdzona w trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z zastosowaniem metodologii podwójnie ślepej próby. Pacjenci otrzymywali lewetyracetam w dawkach dobowych 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawanych w dwóch dawkach podzielonych, a okres leczenia wynosił do 18 tygodni. Analiza zbiorczych danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano redukcję napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Efektywność lewetyracetamu u dzieci w wieku 4-16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy badania otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę (podawanej w dwóch dawkach podzielonych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie obserwacji odnotowano całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% pacjentów.⁹

Skuteczność lewetyracetamu oceniano również u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo obejmującym 116 pacjentów. Schemat dawkowania był zależny od wieku:¹⁰

• U niemowląt w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy stosowano dawkę początkową 20 mg/kg mc. na dobę, stopniowo zwiększając ją do 40 mg/kg mc. na dobę¹¹
• U niemowląt i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat stosowano dawkę początkową 25 mg/kg mc. na dobę, stopniowo zwiększając ją do 50 mg/kg mc. na dobę¹²

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych) oceniany na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG analizowanego przez zaślepionego badacza. Analizę skuteczności przeprowadzono u 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich grupach wiekowych. W przypadku długotrwałej kontynuacji leczenia napady ustąpiły całkowicie na okres co najmniej 6 miesięcy u 8,6% pacjentów oraz na okres co najmniej roku u 7,8% pacjentów.¹³

Warto podkreślić, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, z czego tylko 13 było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁴

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii oceniano w badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie obejmowało 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką. Warunkiem włączenia do badania było występowanie samoistnych napadów częściowych lub wyłącznie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych. Pacjentów przydzielano losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400–1200 mg na dobę lub lewetyracetam w dawce 1000–3000 mg na dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.¹⁵

Głównym punktem końcowym była ocena sześciomiesięcznego okresu bez napadów, który osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2), co potwierdza hipotezę o równoważności obu leków. Ponadto u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% w grupie lewetyracetamu i 58,5% w grupie karbamazepiny CR).¹⁶

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych spośród 69), którzy uzyskali odpowiedź na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii napadów mioklonicznych oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w różnych zespołach klinicznych. U większości pacjentów występowała młodzieńcza padaczka miokloniczna. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej wynoszącej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.¹⁸

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 23,3% pacjentów przyjmujących placebo. Podczas dłuższej kontynuacji leczenia obserwowano całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% pacjentów.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie obejmowało dorosłych, młodzież i niewielką liczbę dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi w różnych zespołach klinicznych (młodzieńczej padaczce mioklonicznej, młodzieńczej padaczce z napadami nieświadomości, dziecięcej padaczce z napadami nieświadomości oraz padaczce z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg na dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc. na dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o co najmniej 50% stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie dłuższego okresu leczenia odnotowano całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% pacjentów.²¹