Właściwości farmakokinetyczne
Tolutris 80 mg + 10 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Tolutris

Tolutris jest złożonym produktem leczniczym zawierającym trzy substancje czynne: telmisartan, amlodypinę i hydrochlorotiazyd. Badania farmakokinetyczne wykazały, że łączne podawanie tych substancji u zdrowych pacjentów nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z nich, co umożliwia przewidywanie ich zachowania w organizmie na podstawie indywidualnych właściwości.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Telmisartan po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko, bo już po 0,5-1,5 godziny. Jego biodostępność jest zależna od dawki – przy dawce 40 mg wynosi 42%, a przy dawce 160 mg wzrasta do 58%. Obecność pokarmu nieznacznie obniża biodostępność telmisartanu, zmniejszając pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po podaniu dawki 40 mg i o około 19% po dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom, niezależnie od tego, czy lek był przyjęty na czczo, czy po posiłku. Ta niewielka redukcja biodostępności nie przekłada się na obniżenie skuteczności terapeutycznej. Warto również zaznaczyć, że telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu podczas powtarzanego podawania.²

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie we krwi osiąga nieco później niż telmisartan, bo po 6-12 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest szacowana na 64-80% i, co istotne klinicznie, nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.³

Hydrochlorotiazyd, po doustnym podaniu produktu Tolutris, osiąga maksymalne stężenie w czasie 1-3 godzin. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, oszacowana na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.⁴

Dystrybucja w organizmie

Telmisartan wykazuje wyjątkowo silne wiązanie z białkami osocza, przekraczające 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą i kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest bardzo duża i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami, poza osoczem.^{99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>5}

Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro pokazały, że około 97,5% amlodypiny znajdującej się w krążeniu ulega związaniu z białkami osocza.⁶

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż pozostałe składniki – w około 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁷

Metabolizm

Telmisartan metabolizowany jest głównie poprzez proces sprzęgania do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo ¹⁴C telmisartanu, glukuronid stanowił około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Co ciekawe, w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁸

Amlodypina charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania w fazie końcowej eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę.⁹

Hydrochlorotiazyd wyróżnia się tym, że nie ulega metabolizmowi w organizmie ludzkim.¹⁰

Eliminacja

Telmisartan po podaniu dożylnym lub doustnym (znakowany węglem ¹⁴C) jest eliminowany przede wszystkim z kałem drogą wydalania żółciowego – ponad 97% podanej dawki. Jedynie niewielkie ilości są wykrywane w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest bardzo wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin.^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.”>11}

Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów.¹²

Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Około 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.¹³

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Telmisartan wykazuje nieliniową farmakokinetykę po podaniu doustnym w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC) jest większy niż proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹⁴

W przeciwieństwie do telmisartanu, amlodypina i hydrochlorotiazyd charakteryzują się farmakokinetyką liniową.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie różni się istotnie między osobami w podeszłym wieku a pacjentami poniżej 65 lat.¹⁶

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. Jednakże u pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny, czemu towarzyszy zwiększenie AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji było zgodne z oczekiwaniami dla danej grupy wiekowej.¹⁷

Wpływ płci

Stężenia telmisartanu w osoczu są zazwyczaj 2-3 razy wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. Z tego względu modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest konieczna.¹⁸

W przypadku hydrochlorotiazydu zaobserwowano tendencję do wyższych stężeń w osoczu u kobiet w porównaniu z mężczyznami, jednakże różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe telmisartanu nie wpływa na jego klirens, co ma istotne znaczenie kliniczne. W oparciu o ograniczone doświadczenia z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z obniżoną czynnością nerek. Telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.²⁰

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu jest zmniejszona. W przeprowadzonym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny na poziomie 90 ml/min okres półtrwania w fazie eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji wynosi aż 34 godziny.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne telmisartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności do prawie 100%. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostał niezmieniony u tych pacjentów.²²

Odnośnie amlodypiny, dostępne są ograniczone dane kliniczne dotyczące jej stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużeniem okresu półtrwania oraz zwiększeniem AUC o około 40-60%.²³

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne w populacji 74 dzieci w wieku od 1 roku do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, które otrzymywały amlodypinę w dawkach między 1,25 i 20 mg raz lub dwa razy na dobę. W badaniu tym uczestniczyło 34 pacjentów w wieku 6-12 lat oraz 28 pacjentów w wieku 13-17 lat. Wyniki wykazały, że typowy klirens doustny (CL/F) u dzieci w wieku 6-12 lat i młodzieży w wieku 13-17 lat wynosił odpowiednio u chłopców 22,5 i 27,4 l/h, a u dziewcząt 16,4 i 21,3 l/h. Zaobserwowano znaczną zmienność w ekspozycji między poszczególnymi osobami. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 6 lat są ograniczone.²⁴